王治東，吳 浩

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610041；2.成都上錦南府醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 611730)

臨床上血小板減少并不少見，在慢性肝臟疾病(CLD)患者中，血小板計數(shù)<150×109/L患者比重可達76%；而肝硬化作為CLD的終末階段，是各種因素導(dǎo)致肝臟損傷后引起的肝臟實質(zhì)病變，表現(xiàn)為肝臟纖維化、大小不等的小結(jié)節(jié)，隨病情持續(xù)進展最終發(fā)展至肝硬化階段，出現(xiàn)假小葉這一典型病理表現(xiàn)，是肝臟損害的終末不可逆轉(zhuǎn)階段，也是我國住院患者的主要致死病因之一[1，2]。歐美國家多以酒精性肝硬化為主，占比可達50%～90%，而在我國，則多為病毒性肝炎后肝硬化[3]。數(shù)據(jù)報道，約有13%的肝硬化患者存在中度血小板減少(血小板計數(shù)為50×109/L～75×109/L)，并成為影響臨床侵入性診治、化療、抗病毒治療的障礙，為疾病診療帶來負(fù)面影響[4]。于CLD患者，血小板減少的的原因主要包括以下兩個原因，一是血小板減少，如丙肝、乙肝病毒感染或抗病毒治療等所致的骨髓抑制，多繼發(fā)于肝臟功能障礙的血小板生成素(TPO)缺乏[5]；二是血小板破壞增多，如脾功能亢進所致抗血小板抗體生成及免疫介導(dǎo)的肝外損失等，但具體機制仍不明確[6]。本研究擬通過對慢性病毒性肝炎肝硬化患者血小板減少的發(fā)病機制、治療進行綜述，為此類患者血小板減少治療提供參考依據(jù)。

1 肝硬化血小板減少的發(fā)病機制

1.1 脾功能亢進脾功能亢進假說是肝硬化患者血小板減少的機制之一，這一假說的根本依據(jù)是人體血小板分布。機體脾臟等血管外組織所占的血小板達機體的1/3，并能與外周血的血小板自由交換，在經(jīng)脾臟、肝臟破壞清除無效、衰竭的血小板組織[7]。而肝硬化患者，作為肝臟損害的終末階段，患者不僅肝功能差，受門脈高壓影響，患者脾臟淤血腫大，脾血池容積隨之?dāng)U大，較正常脾組織，肝硬化患者脾內(nèi)血小板池占循環(huán)內(nèi)相應(yīng)血細(xì)胞總量的比例顯著更高，致使脾功能病理性亢進，導(dǎo)致血小板在脾臟內(nèi)停留時間縮短，大體積血小板滯留從而使血小板功能變差[8]。研究證實，臨床開展脾切除術(shù)后患者血小板計數(shù)較術(shù)前有明顯升高，這個進一步驗證脾功能亢進在肝硬化血小板減少中發(fā)揮的重要作用。如蔡明岳等[9]對采用部分性栓塞術(shù)(partial splenic embolization，PSE)治療肝硬化脾功能亢進患者，術(shù)后患者血小板計數(shù)(platelet，PLT)較術(shù)前有明顯上升，但也指出脾臟栓塞比例≥68.2%、非梗死脾體積≤211.5 ml是確保療效的關(guān)鍵。然而，也有研究報道經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)緩解門靜脈高壓后血小板恢復(fù)不足或脾動脈栓塞后小而短暫的恢復(fù)，這也使許多人質(zhì)疑脾功能亢進這一機制對血小板減少的重要性和相對貢獻，這在Peck-Radosavljevic等[10]的報道中也有提及?？偨Y(jié)脾功能亢進對肝硬化患者血小板減少的影響，除卻脾功能障礙導(dǎo)致血小板阻滯在腫大的脾臟內(nèi)引起的血小板功能變差，脾亢時單核巨噬細(xì)胞增生活躍并吞噬血小板也可引起血小板減少，如李宗芳等[11]在2006年所發(fā)表的一項依據(jù)門靜脈高壓脾亢患者巨噬細(xì)胞吞噬功能的研究便報道，脾亢時脾臟巨噬細(xì)胞(Mφ)絕對數(shù)增多，吞噬功能增強。尤其是當(dāng)脾臟腫大時這一作用更為明顯，李曉陽等[12]早在2000年就有類似報道，認(rèn)為機體內(nèi)可能存在血小板表面相關(guān)抗體(PAIgs)與血小板的免疫調(diào)節(jié)機理，且與脾臟有關(guān)；Tamai等[13]也報道當(dāng)脾切除術(shù)后PAIgs顯著下降，此時血小板數(shù)量明顯升高。另外，尤其是部分病毒性肝炎肝硬化患者，病毒感染引起的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常也可導(dǎo)致血小板減少，研究報道游離的肝炎病毒及其免疫復(fù)合物可通過多種細(xì)胞表面受體與血小板表面糖蛋白(glycoprotein，GP)結(jié)合并誘發(fā)特異性抗血小板抗體，導(dǎo)致血小板減少[14]。再者，脾臟紅髓中存在血管細(xì)胞黏附分子1陽性的(VCAM1+)巨噬細(xì)胞是髓外骨髓組織生存所必須的，這些巨噬細(xì)胞可在脾臟中利用VCAM1滯留造血干細(xì)胞，抑制骨髓造血細(xì)胞釋放、成熟或加速血細(xì)胞破壞，引起血小板減少，這在鄧嘉成等[15]報道中有提及。

1.2 骨髓抑制機制在我國，多數(shù)的肝硬化多為病毒性肝炎所致，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染。病毒在骨髓干細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制及抗原表達可導(dǎo)致骨髓干細(xì)胞發(fā)育及成熟障礙[16]，但肝炎病毒對骨髓內(nèi)造血細(xì)胞的感染方式仍有待進一步探究，即病毒是通過何種途徑進入細(xì)胞、病毒核酸與骨髓干細(xì)胞DNA是否發(fā)生整合等[17]。也有研究指出當(dāng)肝臟損傷進展至肝硬化階段，伴隨著肝功能進行性損傷，其對代謝產(chǎn)物、外來毒物的解毒能力也隨之降低，致使代謝產(chǎn)物、外來毒物在血液中積聚，從而抑制造血干細(xì)胞[18]。同時，骨髓內(nèi)微環(huán)境，如其周圍膠原架構(gòu)、基質(zhì)細(xì)胞等，均造血干細(xì)胞生長、分化、發(fā)育的關(guān)鍵，其周圍膠原架構(gòu)、基質(zhì)細(xì)胞等均與造血干細(xì)胞。但肝炎病毒又可直接影響骨髓基質(zhì)細(xì)胞群，破壞造血干細(xì)胞微環(huán)境，從而抑制其造血功能[19]。另外，肝炎病毒自身介導(dǎo)的免疫異常，亦可降低CD4+T細(xì)胞造血刺激活性，并增強CD8+T細(xì)胞造血抑制活性，表達人類白細(xì)胞抗原DR(HLA-DR)，自發(fā)產(chǎn)生γ干擾素，抑制造血細(xì)胞[20]。有研究通過骨髓涂片、切片增生度對比，發(fā)現(xiàn)其存在骨髓增生低下現(xiàn)象，涂片均顯示漿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞增多，病理切片可見骨髓不同程度脂肪化、纖維化，這也為肝硬化患者骨髓抑制提供依據(jù)[21]。

1.3 促血小板生成素(thrombopoietin，TPO)TPO是調(diào)控巨核細(xì)胞形成、成熟過程的關(guān)鍵角色。在巨核細(xì)胞生成的各個階段發(fā)揮重要作用。也可與其他造血因子、生長因子等協(xié)同促進骨髓祖細(xì)胞生長并分化為巨核細(xì)胞，最后產(chǎn)生、釋放血小板，是介導(dǎo)血小板產(chǎn)生的最主要細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，主要由肝臟產(chǎn)生[22]。基于正常生理條件下，血小板對TPO有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，而肝硬化作為肝臟損害的終末階段，肝細(xì)胞減少直接影響TPO，引起血小板生成障礙，從而導(dǎo)致血小板減少。何瑛等[23]也報道，肝硬化脾亢進患者TPO顯著低于正常健康體檢者。

1.4 其他機制失血、營養(yǎng)吸收代謝障礙也是肝硬化患者血小板減少的重要原因。研究指出肝硬化患者出現(xiàn)門脈高壓，食管下段-胃底形成交通支，作為最具臨床意義的側(cè)枝循環(huán)，受胃酸、膽汁反流等病理因素、堅硬粗糙食物等機械損傷以及腹內(nèi)壓升高等誘因影響，均可導(dǎo)致曲張的靜脈破裂出血，甚至引發(fā)致命性大出血，出現(xiàn)血小板減少現(xiàn)象；血小板減少的發(fā)生也會增加牙齦出血、女性月經(jīng)量多、鼻腔出血等失血性事件發(fā)生風(fēng)險，失血性事件的發(fā)生也能在一定程度上引起血小板不同程度減少[24]。再者，門脈高壓作為肝硬化最顯著的臨床特征之一，還可導(dǎo)致胃腸道淤血、胃腸功能差，消化吸收功能障礙，可伴厭食、惡心嘔吐等癥狀，造血物質(zhì)缺乏，引發(fā)缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞貧血等貧血性疾病，也在血小板減少的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮一定作用[25]。另肝硬化患者腸道細(xì)菌過度增殖、腸道滲透性改變均可導(dǎo)致細(xì)菌、毒素在門靜脈系統(tǒng)增加，并循環(huán)至全身血液系統(tǒng)，而后這些細(xì)菌、毒素激活單核細(xì)胞系統(tǒng)，在促進炎癥細(xì)胞釋放基礎(chǔ)上，還可刺激脈管系統(tǒng)產(chǎn)生NO，并作用于各系血細(xì)胞，使血小板減少。且在肝硬化這一病程發(fā)展中，干擾素、利巴韋林等藥物使用所致的血小板減少也并不鮮見。由此可見，肝硬化患者血小板減少的機制十分繁雜，不同病因、用藥情況等對血小板計數(shù)的影響機制也不盡相同，仍有待大量臨床研究予以持續(xù)補充及完善，以早日闡明肝硬化患者血小板減少的具體機制。

2 肝硬化血小板減少的治療

2.1 手術(shù)治療肝硬化血小板減少患者采用手術(shù)治療是基于脾臟功能亢進這一學(xué)說，脾臟切除術(shù)被用于治療肝硬化脾亢進患者，并取得滿意效果，如馬帥等[26]、李喬等[27]均有類似報道，但手術(shù)有嚴(yán)格的適應(yīng)癥，如重度肝功能損害、衰弱、高齡或存在腹腔積液患者便是脾切除術(shù)的相對禁忌證。另PSE、經(jīng)頸靜脈門體分流術(shù)(TIPS)等則主要是針對門脈高壓引起的消化道出血患者。侯明明等[28]在超聲或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺多極電極射頻消融(RFA)治療肝硬化門脈高壓性脾亢，也發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后2d時PLT較術(shù)前顯著下降[(32.5±10.6)×109/L vs(19.5±12.1)×109/L]，但術(shù)后2周顯著上升，并達峰值[(140.5±19.8)×109/L]，術(shù)后1、3、6、10月時有一定下降，但仍顯著高于術(shù)前。但基于手術(shù)的創(chuàng)傷性、并發(fā)癥風(fēng)險，臨床多主張應(yīng)慎重開展脾切除術(shù)或PSE，因此，當(dāng)前肝硬化患者血小板的臨床治療仍以內(nèi)科治療為主。

2.2 非手術(shù)治療

2.2.1抗病毒治療 研究報道慢性病毒性肝炎患者血小板計數(shù)于HBV DNA載量、HCV RNA載量密切相關(guān)，其可隨著HBV DNA載量、HCV RNA載量的增高而呈降低趨勢；而在我國，多數(shù)肝硬化患者的原發(fā)疾病為病毒性肝炎[29]。因此，基于理論角度抗病毒治療可抑制病毒復(fù)制，緩解免疫反應(yīng)、骨髓抑制，改善肝功能，是升高血小板的最根本方案[30]。這在丁麗莎等[31]的報道中有提及，指出經(jīng)抗病毒治療后患者血小板計數(shù)較治療前有明顯上升。因此，在肝硬化患者血小板減少的臨床治療上，還需依據(jù)病因考量，若為HBV感染、HCV感染等病毒性肝炎所致的肝硬化，則應(yīng)盡快應(yīng)用耐藥屏障高的核苷酸類似藥及直接抗病毒藥物(DAA)進行抗病毒治療，伴隨病毒載量的下降、肝功能的好轉(zhuǎn)，血小板減少便可逐漸改善[32]。尤其是丙型肝炎肝硬化血小板減少患者，其臨床治療難度雖較大，但當(dāng)前臨床常用的標(biāo)準(zhǔn)的聚乙二醇干擾素+利巴韋林方案治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率也可達90%，加之直接抗病毒藥物(DAA)的快速、突破性進展，基于抗病毒治療改善此類患者血小板或能取得理想獲益[33]。尤其小分子藥物的不斷研發(fā)，也為病毒性肝炎相關(guān)血小板減少癥患者的臨床治療帶來希望。

2.2.2血液病相關(guān)治療 研究報道，較原發(fā)性免疫學(xué)血小板減少癥(Immune thrombocytopenia，ITP)，肝硬化血小板減少癥患者發(fā)生出血性并發(fā)癥的風(fēng)險更高，但當(dāng)前并無治療肝硬化血小板減少癥的指南[34]。于ITP患者，糖皮質(zhì)雖為一線用藥，但存在乙肝或丙肝病毒感染的血小板減少患者或具更低的激素應(yīng)答比例。陸續(xù)有研究指出，于HBV相關(guān)血小板減少患者，單一糖皮質(zhì)激素治療不僅獲益欠佳，甚至可能導(dǎo)致病毒復(fù)制更為活躍，引發(fā)肝膽功能異常，部分患者甚至出現(xiàn)明顯黃疸、肝衰竭，因此，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療肝硬化血小板減少癥時應(yīng)加強對肝功能的監(jiān)測[35]。也有研究報道，對病毒性肝炎肝硬化患者，靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)或抗RhD免疫球蛋白(anti-D)可取得良好的血小板升高獲益，且療效與治療ITP相當(dāng)。但其應(yīng)用也存在一定局限性，兩種藥物各有優(yōu)劣，如對RhD陽性的報道非脾切除ITP患者，anti-D應(yīng)答較IVIg更持久，但anti-D可能造成輕度貧血，因此，合并自身免疫性溶血性貧血疾病患者，anti-D禁用，而短時間應(yīng)用IVIg抑制HBV免疫反應(yīng)僅可獲得暫時的血小板升高獲益[36，37]。而對上述治療方案無效或產(chǎn)生激素依賴患者，脾切除或可作為治療肝硬化血小板減少癥的二線治療方案。

2.3 TPO受體激動劑Romiplostim和Eltrombopag是TPO受體激動劑的代表藥物，兩者皆可結(jié)合于TPO受體不同位點，通過激活胞質(zhì)內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)巨核細(xì)胞增殖分化，促進血小板生成。臨床多被應(yīng)用于血小板減少患者術(shù)前、慢性病性肝病患者抗病毒治療或治療中，目的在于提升血小板數(shù)量，以完成抗病毒治療或預(yù)防出血[38，39]。但TPO受體激動劑也存在一定臨床使用局限性，除卻可產(chǎn)生肝臟毒性、門靜脈血栓、骨髓纖維化等毒副反應(yīng)外，部分心腦血管疾病或合并血栓形成相關(guān)高危因素患者，TPO受體激動劑或應(yīng)謹(jǐn)慎使用[40]。針對這一毒副反應(yīng)局限，臨床多推薦在治療慢性病毒性肝炎血小板減少癥時，eltrombopag初始劑量或因為25 mg/d，而后可適當(dāng)調(diào)整劑量使血小板數(shù)量維持在(10～500)×109/L，以確保療效安全，但尚未見權(quán)威報道對TPO受體激動劑的藥物作出指導(dǎo)。

3 小結(jié)

肝硬化患者血小板減少的機制十分繁雜，不同病因、病程患者不僅相同，且當(dāng)前針對性研究肝硬化患者血小板減少的臨床報道相對少見，因此肝硬化患者血小板減少的具體機制仍有待大量臨床研究予以佐證，需依據(jù)不同病因?qū)Ω斡不颊哐“鍦p少的機制、治療方案進一步深入探究。