王 維，鄭 霖，李若琪，宋 磊，楊菲宜，王雅靖，宋慧芳

（山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000）

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是威脅人類生命健康的主要疾病之一。由于神經(jīng)系統(tǒng)的解剖、病理生理變化和功能連接復(fù)雜，許多神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病找不到有效的治療方法，發(fā)病率居高不下且仍有上升趨勢。阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease，AD）和感覺性共濟失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病病因復(fù)雜多變且機制多樣，如線粒體通路、死亡受體通路、多聚ADP核糖聚合酶（PARP）/凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）通路等異常改變，外周炎癥引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，神經(jīng)遞質(zhì)釋放失衡等，這些都可導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙、抑制神經(jīng)元再生并誘導(dǎo)其凋亡，造成認(rèn)知功能的損害和并發(fā)癥的發(fā)生[1]。番茄紅素（lycopene，LYC）是天然胡蘿卜素中最有效的單線態(tài)氧自由基捕獲劑，其淬滅單線態(tài)氧的能力比β-胡蘿卜素強2倍，是α-生育酚的100倍[2]，且代謝產(chǎn)物毒性極低[3]。目前LYC被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、營養(yǎng)學(xué)等領(lǐng)域，作用包括：減少動脈粥樣硬化，防治心血管疾病[4]；通過抑制骨吸收，降低骨折風(fēng)險[5]；改善人體代謝，防治高血脂[6]；抗炎癥[7]；增強人體免疫力[8]；降低癌癥發(fā)病率[9]；降低皮膚粗糙度，延緩皮膚衰老[10]。

1 LYC的抗炎作用

1.1 抑制炎癥細(xì)胞因子

LYC能降低血清、細(xì)胞中白介素6（interleukin-6，IL-6）、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子水平，從而表現(xiàn)出良好的抗炎作用，對神經(jīng)炎癥疾病起到一定的改善作用。Zhang等[11]評估了LYC對神經(jīng)炎癥引起的抑郁樣行為的治療作用，使用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）建立小鼠神經(jīng)炎癥模型，發(fā)現(xiàn)LYC可降低小鼠血漿中IL-6和TNF-α水平及海馬中IL-1β水平，從而緩解海馬CA1區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善抑郁樣行為。在此基礎(chǔ)上，Yang等[12]用LYC治療高脂血癥小鼠，發(fā)現(xiàn)LYC可降低甘油三酯（triglyceride，TRIG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C），減少高脂血癥引發(fā)的IL-1和TNF-α產(chǎn)生，減輕高脂血癥炎癥反應(yīng)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

此外，NF-κB被認(rèn)為是調(diào)控機體炎癥反應(yīng)的總源頭，在一定刺激作用下，NF-κB可移位到細(xì)胞核內(nèi)，與DNA結(jié)合，激活靶基因?qū)е卵装Y反應(yīng)產(chǎn)生。唐麗娟[13]采用Allen法建立大鼠脊髓損傷模型，后灌胃LYC進行治療。結(jié)果表明，LYC能抑制NF-κB表達(dá)，降低急性脊髓損傷后炎癥反應(yīng)對組織的損傷，并促進大鼠神經(jīng)和運動功能恢復(fù)。綜上，LYC可能通過下調(diào)NF-κB的表達(dá)，抑制細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生，從而起到保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用。

1.2 減弱β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）誘導(dǎo)作用

Aβ1-42沉積誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的主要機制之一。Aβ1-42可誘導(dǎo)學(xué)習(xí)和記憶障礙，被認(rèn)為與神經(jīng)元炎癥有關(guān)。Wang等[14]對喂飼LYC的小鼠實施腹膜內(nèi)注射LPS，發(fā)現(xiàn)小鼠腦組織中Aβ1-42含量明顯降低，Y-迷宮測試和Morris水迷宮測試發(fā)現(xiàn)小鼠學(xué)習(xí)記憶能力顯著提高。相同的，Chen等[15]建立秀麗隱桿線蟲GMC101株癱瘓模型，相比未處理的GMC101株，經(jīng)LYC處理后的線蟲GMC101株麻痹顯著延遲，且外源性LYC可降低Aβ1-42的分泌水平并減弱其毒性。綜上，LYC可減弱Aβ1-42基因的表達(dá)，下調(diào)SH-SY5Y細(xì)胞內(nèi)人Aβ前體蛋白的過量產(chǎn)生，從而減少Aβ1-42分泌。這一點也被Sachdeva等[16]的研究證實：LYC可消除AD大鼠模型中Aβ1-42介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應(yīng)。

此外，Prakash等[17]向雄性大鼠側(cè)腦室注射Aβ1-42，后給予LYC，發(fā)現(xiàn)LYC可使腦內(nèi)炎性介質(zhì)如TNF-α、IL-6活性顯著降低。在此基礎(chǔ)上，劉重斌等[18]通過將Aβ1-42注入大鼠雙側(cè)海馬區(qū)構(gòu)建AD模型，并對3個干預(yù)組連續(xù)灌胃LYC，發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)叢上皮Toll樣受體4（Toll like receptor-4，TLR-4）及NF-κB p65表達(dá)均顯著下調(diào)。綜上，LYC可能通過脈絡(luò)叢上皮TLR-4信號通路，抑制由Aβ1-42引起的炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。

1.3 治療神經(jīng)痛

目前已知神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NPP）的發(fā)生與炎癥介質(zhì)、中樞敏化相關(guān)。彭冬華等[19]發(fā)現(xiàn)LYC灌胃可使NPP大鼠模型的IL-17及高遷移率族蛋白1（high mobility group protein 1，HMGB-1）表達(dá)下調(diào)。提示LYC可降低IL-17、HMGB-1的表達(dá)進而發(fā)揮抗炎作用，減輕疼痛。

連接蛋白43（connexin 43，Cx43）是細(xì)胞縫隙連接的蛋白通道，現(xiàn)研究表明Cx43表達(dá)的上調(diào)與癲癇及其他腦神經(jīng)異常放電類疾病的發(fā)生有一定關(guān)系。Zhang等[20]建立了小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎后神經(jīng)性疼痛模型，LYC可使小鼠脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞Cx43表達(dá)水平恢復(fù)正常，為LYC減少神經(jīng)性疼痛提供了有力證據(jù)。

2 LYC與神經(jīng)免疫

2.1 抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性

小膠質(zhì)細(xì)胞作為常駐中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫效應(yīng)細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷及疾病的轉(zhuǎn)歸過程中起著重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷反應(yīng)靈敏，能迅速增殖，增加或重新表達(dá)MHC抗原，改變免疫學(xué)表型，分泌大量炎癥因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)，誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡。Lin等[21]建立LPS誘導(dǎo)小鼠神經(jīng)炎癥模型并腹腔注射LYC，發(fā)現(xiàn)LYC可顯著抑制激活的M2小膠質(zhì)細(xì)胞中血紅素加氧酶1（heme oxygenase，HO-1）、環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)。Nurit等[22]用LYC處理小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)LYC可有效降低超氧化物的產(chǎn)生，進而抑制NF-κB通路的活化，阻止小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型轉(zhuǎn)型，減少炎癥因子的產(chǎn)生。同時，LYC可上調(diào)COX-2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（induction nitric oxide synthase，iNOS），減弱前列腺素E2（ prostaglandin E2，PGE2）、NO、IL-6表達(dá)。

2.2 抑制樹突細(xì)胞（dendritic cell，DC）的成熟

DC是最有效的抗原提呈細(xì)胞（antigenpresenting cell，APC）。Kim等[23]用LYC灌喂小鼠并建立LPS誘導(dǎo)模型，觀察到共刺激分子CD80、CD86及MHCII表達(dá)減少，未成熟DC與成熟DC的比例顯著升高。綜上，LYC可顯著減弱由LPS誘導(dǎo)的DC表型和功能成熟，從而抑制外周免疫應(yīng)答。

3 LYC的抗氧化作用

3.1 消除氧自由基實現(xiàn)抗氧化功能

LYC可啟動體內(nèi)多條抗氧化途徑，如調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白的含量和活性、提高抗氧化酶的活性、減少神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白的沉積及增加還原型輔酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）的含量等。

3.1.1 消除氧自由基，減少凋亡蛋白含量 研究表明[24]，缺血再灌注后細(xì)胞內(nèi)大量自由基產(chǎn)生，損傷線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器，進而通過線粒體/細(xì)胞色素C通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路的一個或幾個激活Caspase-3，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡?？锓€(wěn)定等[25]發(fā)現(xiàn)，LYC干預(yù)后腦組織內(nèi)的Caspase-3表達(dá)下降，提示LYC可能通過減少氧自由基的產(chǎn)生，減輕大鼠腦缺血再灌注損傷。同時，Wu等[26]用LYC灌喂蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠，也觀察到腦組織內(nèi)的Caspase-3顯著減少，可見LYC在蛛網(wǎng)膜下腔出血治療中的潛在意義。此外，劉重斌等[27]發(fā)現(xiàn)LYC灌喂后的魚藤酮造模的帕金森小鼠腦內(nèi)Bax/Bcl-2的比值降低。Huang等[28]發(fā)現(xiàn)LYC可降低腦組織內(nèi)Bax/Bcl-2的比值，下調(diào)Caspase-3的表達(dá)，減輕神經(jīng)元的過氧化損傷。Hwang等[29]在β-淀粉樣蛋白培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)加入LYC，神經(jīng)元內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）明顯減少，線粒體損傷減輕，同時凋亡因子表達(dá)降低，從而抑制了Aβ1-42誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

3.1.2 消除氧自由基保護抗氧化酶系統(tǒng) AD患者的認(rèn)知功能受損程度與乙酰膽堿酯酶活性相對增高及乙酰膽堿合成減少呈正相關(guān)。超氧化物歧化酶（SOD）能清除超氧陰離子自由基，保護細(xì)胞免受損傷。陳薇等[30]研究發(fā)現(xiàn)LYC能通過抑制神經(jīng)退行性疾病過程中膽堿酯酶的活力，在一定程度上改善SOD的活性，減輕大腦的氧化損傷。在此基礎(chǔ)上，魏延等[31]用LYC預(yù)處理模型大鼠腦組織后，SOD及過氧化氫酶（catalase，CAT）水平顯著上升，丙二醛（malondialdehyde，MDA）、ROS水平明顯下降。眾所周知，SOD及CAT等是機體內(nèi)源性抗氧化酶，可減少體內(nèi)ROS，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，表明LYC能減少腦組織ROS蓄積和抗氧化酶的消耗并抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對腦缺血再灌注后的氧化應(yīng)激有較好的防治作用。

此外，Yu等[32]觀察記憶力減退和氧化應(yīng)激反應(yīng)后P301L突變小鼠，發(fā)現(xiàn)MDA水平升高伴谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性降低，但用LYC處理后可顯著改善記憶缺陷，降低MDA濃度，增加GSH-Px活性，提示LYC能避免氧化應(yīng)激反應(yīng)帶來的損傷。龐曉萍等[33]觀察高脂飲食和腹腔注射鏈脲佐菌素的大鼠，發(fā)現(xiàn)LYC治療組大鼠腦組織中GSH-Px活性和體內(nèi)胰島素水平顯著升高，空腹血糖濃度顯著降低，提示LYC具有降低血糖水平，改善抗氧化酶活性，提高氧自由基的清除率，對II型糖尿病大鼠腦組織氧化應(yīng)激損傷具有劑量依賴性的保護作用。

3.1.3 消除氧自由基，減少AD中Tau蛋白的磷酸化AD發(fā)生時，蛋白激酶和磷酸酶的調(diào)節(jié)失衡，Tau蛋白出現(xiàn)過度磷酸化的現(xiàn)象，抑制微管的形成，使正常的生物功能出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。高鑫雅[34]通過連續(xù)注射不同濃度同型半胱氨酸制造AD樣記憶障礙的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)補充LYC后蛋白磷酸酶2的活性增強，可減少PP2A CTyr307位點的磷酸化和Leu309位點的去甲基化，使PP2A的活性恢復(fù)，從而改善記憶功能減退的現(xiàn)象。

3.1.4 升高大腦內(nèi)NADH水平 李曉蓉等[35]研究發(fā)現(xiàn)LYC通過增加ADP誘導(dǎo)的線粒體有氧呼吸作用，減弱基礎(chǔ)呼吸，使線粒體呼吸控制率明顯增加，從而改善NADH途徑的呼吸作用，減輕大腦的過氧化損傷，具有較強的抗氧化能力。

過量飲酒與大腦容量和認(rèn)知能力下降有關(guān)，急性乙醇暴露可增加機體的氧化和炎癥過程。乙醇可使星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)ROS含量增加，NADH水平降低。用1 μmol/L番茄紅素預(yù)處理3.5 h可防止原代星形膠質(zhì)細(xì)胞NADH的耗竭，從而起到神經(jīng)保護作用[36]。

3.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)離子和氣體分子

3.2.1 調(diào)節(jié)Ca2+-ATP酶 金屬鎘可使小鼠海馬神經(jīng)元Ca2+-ATP酶活性下降，Ca2+濃度升高，廣譜自噬相關(guān)基因（autophagy associated gene，ATG）的基因表達(dá)增加，激活了海馬的自噬，從而引發(fā)海馬細(xì)胞的氧化還原應(yīng)激反應(yīng)，抑制抗氧化酶活性，使氧化產(chǎn)物堆積。Zhang等[37]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)LYC治療后，所有鎘暴露引起的小鼠海馬功能紊亂均被逆轉(zhuǎn)，并可消除鎘暴露引起的神經(jīng)毒性，這可能與LYC上調(diào)Ca2+-ATP酶同種型mRNA的表達(dá)及升高Ca2+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度有關(guān)，從而減輕海馬神經(jīng)元的損傷。

3.2.2 下調(diào)細(xì)胞內(nèi)一氧化氮 Chen等[38]發(fā)現(xiàn)腦缺血再灌注會產(chǎn)生一氧化氮和過氧亞硝酸鹽，使微囊蛋白（caveolin-1，Cav-1）的表達(dá)下調(diào)，進一步激活一氧化氮合酶（nitric oxide synthnase，NOS）以促進活性氮的產(chǎn)生。增加的活性氮進一步誘導(dǎo)金屬蛋白酶活化并介導(dǎo)血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的破壞，加重腦缺血再灌注損傷中的腦損傷。LYC可使活性氮含量下降，阻斷級聯(lián)反應(yīng)，并增強過氧化物酶和超氧化物酶的活性，減輕線粒體呼吸鏈復(fù)合酶的損傷，對氧化應(yīng)激導(dǎo)致的BBB損傷有較好的防治作用。秋水仙堿可誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)認(rèn)知損害，大鼠海馬區(qū)內(nèi)IL-6和caspase-3活性顯著增加，線粒體復(fù)合酶活性降低，在Morris水迷宮中的記憶能力顯著減低。Prakash等[39]發(fā)現(xiàn)使用LYC治療后可顯著改善記憶力，減弱秋水仙堿的氧化應(yīng)激損傷。

4 LYC與神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)遞質(zhì)是在神經(jīng)突觸傳遞中擔(dān)當(dāng)“信使”的特定化學(xué)物質(zhì)。Lu等[40]發(fā)現(xiàn)在沒有細(xì)胞外Ca2+的情況下，LYC不會影響大鼠突觸體中4-氨基吡啶（4-aminopyridine，4-AP）誘發(fā)的谷氨酸（glutamic acid，Glu）釋放。且囊泡轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑巴弗洛霉素能消除LYC對4-AP誘發(fā)的Glu釋放的抑制，而Glu轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑無此效果。綜上，LYC可能使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，抑制PKC的活性，進而減少Glu的釋放。Yang等[12]發(fā)現(xiàn)LYC劑量與高脂血癥大鼠腦組織中Glu/γ-氨基丁酸（GABA）、神經(jīng)遞質(zhì)受體N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA1R）水平呈負(fù)相關(guān)，與神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、5-羥色胺1型受體（5-HT 1R）呈正相關(guān)，證明LYC能夠降低“興奮毒性作用”，并有效保護神經(jīng)，抑制神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。此外，Prema等[41]用1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine，MPTP）構(gòu)建帕金森病模型，發(fā)現(xiàn)LYC劑量依賴性地增強MPTP誘導(dǎo)的小鼠中多巴胺（DA）及其代謝物的水平，可見LYC可緩解神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂。Sadek等[42]發(fā)現(xiàn)谷氨酸鈉（monosodium glutamate，MSG）可降低大腦乙酰膽堿活性，而LYC可通過抑制乙酰膽堿酯酶活性，增加乙酰膽堿活性，減少氧化應(yīng)激對神經(jīng)的損害作用。綜上，LYC可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)受體及酶活性來調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)活性，起到對神經(jīng)的保護作用。

5 LYC的臨床研究

LYC對AD及認(rèn)知障礙等神經(jīng)性疾病患者的神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用。Mullan等[43]測定了424名AD患者及319名認(rèn)知完整的健康人血漿LYC含量，發(fā)現(xiàn)AD患者血漿內(nèi)LYC含量顯著降低。同樣，Giavarotti 等[44]納入65名老年受試者（42名認(rèn)知完整，23名可能患有AD）作為實驗對象的研究有相同的結(jié)果。另外，Bun等[45]將918名認(rèn)知正常者及171名AD患者納入實驗對象的研究發(fā)現(xiàn)，食用番茄、n-3多不飽和脂肪酸和銀杏葉提取物聯(lián)合膠囊與較低的AD發(fā)生率有關(guān)。賀源等[46]通過LYC復(fù)合維生素E干預(yù)56名輕度認(rèn)知障礙的老年人的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，服用LYC與維生素E聯(lián)合膠囊可改善老年人認(rèn)知功能。綜上，研究者認(rèn)為LYC的攝取可能會對AD的發(fā)生起預(yù)防作用。

6 展望

LYC是自然界中強抗氧化劑，在預(yù)防心腦血管疾病、增強人體免疫力、抗癌、抗衰老等方面效果顯著。已有大量臨床調(diào)查表明人患有認(rèn)知功能障礙的概率和攝入LYC量呈負(fù)相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)番茄紅素有營養(yǎng)和保護神經(jīng)細(xì)胞、降低AD發(fā)生率的作用，并認(rèn)為LYC除了抗氧化途徑，還可通過抗炎癥等其他途徑對神經(jīng)進行保護。LYC調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞源性的一氧化氮和炎癥因子生成從而控制炎癥反應(yīng)的機制，可能會作為LYC藥物開發(fā)的新方向。同時研究團隊發(fā)現(xiàn)LYC能影響神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量，從而起到營養(yǎng)和保護神經(jīng)細(xì)胞的作用。但以往研究并沒有LYC對神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量影響的直接證據(jù)，希望能以此為突破點，進行更為深入的研究。