佘明金

武警安徽省總隊醫(yī)院腫瘤科，合肥 230041

卡瑞利珠單抗是采用重組技術(shù)在中國倉鼠卵巢（Chinese hamster ovary cell，CHO）細胞系中表達的一種人源化單克隆抗體，與程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）受體結(jié)合，阻斷PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的結(jié)合從而重新激活T細胞，并產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)，抑制腫瘤生長。由于卡瑞利珠單抗在經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的單臂Ⅱ期臨床試驗中顯示出了良好的生存獲益，該藥于2019年5月29日被國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準上市，用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤[1]。目前尚未批準卡瑞利珠單抗用于治療其他惡性腫瘤，包括食管鱗狀細胞癌、胃/胃食管結(jié)合部癌、肝細胞癌、鼻咽癌和非鱗非小細胞肺癌等。已在多種實體瘤中開展了臨床試驗。本文就卡瑞利珠單抗治療惡性腫瘤的研究新進展進行綜述。

1 抗腫瘤作用機制

腫瘤免疫逃逸是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機制之一，免疫檢查點是這一機制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[2]。PD-1和PD-L1相互作用在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮了重要的作用[3]。PD-1是CD28、CDB7家族中重要的免疫抑制分子，是一種含有268個氨基酸殘基的膜蛋白，廣泛表達于T細胞、巨噬細胞、B細胞等多種免疫細胞膜，其配體是PD-L1和PD-L2。PD-L1是由CD274基因編碼并主要表達于腫瘤細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞膜的蛋白，PD-L2主要表達于樹突狀細胞、巨噬細胞和B細胞膜，與炎癥及自身免疫性疾病相關(guān)[4]。PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制T細胞活化和增殖，從而介導(dǎo)負性免疫調(diào)控過程[5]?？ㄈ鹄閱慰故且环N人源化IgG4κ型抗PD-1單克隆抗體，與PD-1結(jié)合阻斷PD-1/PD-L1通路，從而激活T細胞并產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)[6]。

2 卡瑞利珠單抗治療的藥理和藥效學(xué)

NCT02742935研究[6]納入了36例實體腫瘤患者，靜脈輸注60、200、400 mg卡瑞利珠單抗，結(jié)果顯示，患者對PD-1受體（KD3.31 nmol/L）親和力較高?？ㄈ鹄閱慰古cPD-1受體的結(jié)合強度是劑量依賴性的，在60、200和400 mg的劑量下與循環(huán)T淋巴細胞上的受體結(jié)合率分別為81%、85%和88%。卡瑞利珠單抗在200、400 mg劑量下與受體結(jié)合時間可持續(xù)≥28天，劑量為60 mg時，第28天受體結(jié)合率下降至約50%。在接受200、400 mg劑量的重復(fù)輸注（每2周1次）的患者中，受體占有率在穩(wěn)定狀態(tài)下保持較高水平，在第一次輸注治療5個周期后60、200、400 mg劑量的谷濃度的受體占有率分別為67%、77%和76%。在實體腫瘤患者中，單次給藥60、200和400 mg卡瑞利珠單抗（每組 12例）后，峰濃度（Cmax）分別為 20.0、70.4和127.0 μg/ml，中位達峰時間（tmax）分別為 0.00347、0.00347和0.08330天，曲線下面積（area under curve，AUC）分別為89.3、465.3和1160.0 μg/ml。平均半衰期（t1/2）分別為2.94、5.61和11.0天，重復(fù)給藥后（在第1周、第5周靜輸60、200或400 mg卡瑞利珠單抗，然后每2周1次），從第1周期第1天到第5周期第1天，卡瑞利珠單抗在谷濃度下的蓄積比為2.54～3.07；輸注結(jié)束時蓄積指數(shù)為1.08～1.53；體重較高的患者AUC較低；在晚期實體瘤患者（n=12）單次給藥200 mg卡瑞利珠單抗后，平均消除率為（0.022±0.009）L/h，平均半衰期為（5.50±1.67）天。

3 在不同類型腫瘤中的臨床療效

3.1 霍奇金淋巴瘤

在兩項Ⅱ期研究（NCT02961101和NCT03250962）[7]中，地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療既往至少接受過二線治療的復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者的完全緩解率明顯高于單獨應(yīng)用卡瑞利珠單抗。將既往未接受過卡瑞利珠單抗治療的患者隨機分為兩組，單獨組患者（n=19）接受卡瑞利珠單抗200 mg；聯(lián)合組患者（n=42），第1～5天，每天接受地西他濱10 mg，第8天聯(lián)合卡瑞利珠單抗200 mg，治療3周，既往接受過抗PD-1治療并被認為抗PD-1耐藥的患者（n=25）也接受地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，治療方案與聯(lián)合組相同。結(jié)果顯示，在隨訪7.3～25.8個月，中位隨訪14.9個月后，單獨組患者的完全緩解率為32%（6/19），低于聯(lián)合組患者的71%（30/42），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）；截止2019年2月15日，單獨組患者在6個月時的反應(yīng)持續(xù)率為76%，而聯(lián)合組患者的反應(yīng)持續(xù)率為100%；既往接受過抗PD-1治療的患者，地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療后，完全緩解和部分緩解率分別為28%和24%；10例患者的維持反應(yīng)時間＞6個月，約81%的患者持續(xù)反應(yīng)時間超過1年。中國多數(shù)復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者不能耐受大劑量挽救治療或無法承擔自體造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）的高昂費用，在臨床也無法獲得布妥昔單抗的情況下，地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療為臨床提供了一種選擇。

另一項Ⅱ期研究（NCT03155425）[8]，納入既往強烈治療過的中國復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者，結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗顯示出了良好的抗腫瘤活性。該研究納入了75例自體干細胞移植后復(fù)發(fā)或不適合接受自體干細胞移植的患者（（既往至少接受過二線治療），每2周接受一次卡瑞利珠單抗200 mg靜脈注射治療，在中位隨訪12.9個月后，客觀反應(yīng)率76.0%（57/75）（95% CI：64.7～85.1），完全緩解和部分緩解率分別為28.0%（21/75）和48.0%（36/75），結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗在中國復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者中反應(yīng)率高且反應(yīng)持久，安全可控，將成為一種新的安全有效的治療方案。

3.2 食管鱗狀細胞癌

一項Ⅰb期試驗（NCT03222440）[9]納入了20例新診斷的局部晚期食管鱗狀細胞癌患者（不能耐受同步放化療或拒絕化療），結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合放射治療療效明顯，從放射治療（60 Gy/2 Gy/30F）開始，每2周應(yīng)用卡瑞利珠單抗200 mg靜脈注射1次，共連續(xù)注射16次。根據(jù)實體瘤療效評價標準1.1版（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）評估了 18例至少完成了全劑量放射治療和4次卡瑞利珠輸注的患者，結(jié)果顯示，2例（11.1%）和13例（72.2%）患者分別達到完全緩解和部分緩解，3例（16.7%）患者穩(wěn)定。2017年7月至2018年1月，一項Ⅱ期開放標簽單臂研究（NCT03187314）[10]，評估了16例放療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療不能耐受同步放化療或拒絕化療的局部晚期食管癌患者的療效，該研究每2周使用200 mg卡瑞利珠單抗進行治療，共治療5個周期，同時進行放射治療（60 Gy，每周5次，共6周）。在可評估的14例患者中，1例（7.1%）和13例（92.9%）患者分別達到完全和部分緩解，中位隨訪3個月，未達到中位生存期，沒有患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，2例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，還有1例患者因疾病進展死亡。

一項Ⅰ期劑量遞增和擴展研究（NCT02742935）顯示[11]，卡瑞利珠單抗治療部分晚期食管鱗狀細胞癌效果較好。該研究劑量遞增階段，患者依次接受60、200和400 mg的卡瑞利珠單抗治療，第1次給藥后間隔4周進行第2次給藥，然后間隔2周進行第3次給藥；選擇60、200或400 mg劑量繼續(xù)用于隨后的擴增階段治療，直至不可耐受的毒性、確認疾病進展、死亡或撤回同意。該研究共納入30例患者，客觀反映率33.3%（10/30），分別包括1例完全緩解和9例部分緩解。數(shù)據(jù)截止（2017年5月2日），70%（21/30）的患者出現(xiàn)疾病進展，平均無進展生存期為3.6個月，外顯子組測序和分析表明，突變負荷和潛在的突變相關(guān)新抗原計數(shù)與較好的應(yīng)答相關(guān)。在24例接受PD-L1表達評估的患者中，PD-L1陽性腫瘤患者（7/15）比PDL1陰性腫瘤患者（1/9）的客觀反應(yīng)更為常見。最后作者認為，卡瑞利珠單抗對晚期食管鱗狀細胞癌患者具有可控的安全性和良好的抗腫瘤活性。Wang等[12]的研究結(jié)果也顯示，部分晚期食管鱗狀細胞癌患者可以從卡瑞利珠單抗治療中獲益，且認為血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）是預(yù)測卡瑞利珠單抗治療晚期食管鱗狀細胞癌患者臨床反應(yīng)的潛在標志物。

盡管多學(xué)科綜合治療手段不斷進步，但晚期食管鱗狀細胞癌患者的預(yù)后仍不容樂觀。由于食管鱗狀細胞癌具有高頻非同義突變、放射敏感性和多種抗原肽等生物學(xué)特性，免疫檢查點抑制劑對于食管鱗狀細胞癌的治療有重要作用，抗PD-1/PD-L1單克隆抗體在食管鱗狀細胞癌的治療鄰域?qū)碛袕V闊的應(yīng)用前景[13]。

3.3 胃及胃食管結(jié)合部癌

正在進行的多中心開放性Ⅱ期試驗（NCT03472365）[14]，正在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑（CAPOX方案）治療既往未治的胃或胃食管結(jié)合部癌的臨床療效。人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合腺癌患者（n=48）接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合CAPOX治療，21天為1個周期，包括第1天使用卡瑞利珠單抗200 mg，第1～14天，服用卡培他濱1000 mg/m2，第1天使用奧沙利鉑130 mg/m2，共4～6個周期，隨后每3周使用卡瑞利珠單抗200 mg，每天服用阿帕替尼375 mg，直至病情進展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。數(shù)據(jù)截止（2019年1月20日），43例可評估患者中44%（19/44）部分緩解，31.82%（14/44）患者病情穩(wěn)定，疾病控制率為76.7%，反應(yīng)持續(xù)時間和無進展生存期未達到中位估計值。

一項開放標記、劑量遞增（Ⅰa期）和擴展研究（Ⅰb期）研究（NCT02942329）[15]納入25例既往治療無效的胃或胃食管交界癌患者，接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療后，客觀緩解率為16%。在Ⅰa期，這些患者每2周接受一次卡瑞利珠單抗200 mg，每天一次阿帕替尼125～500 mg治療，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進展。在Ⅰb期，患者接受卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療，阿帕替尼劑量為在Ⅰa期（每天250 mg）達到最大耐受劑量（每天250 mg），結(jié)果顯示，20%（5/25）部分緩解，52%（13/25）病情穩(wěn)定≥6周，20%（5/25）疾病進展。中位無進展生存期為2.9個月，中位總生存期為11.4個月，中位隨訪時間為7.6個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療對胃及胃食管結(jié)合部癌具有一定的療效且毒性可控，建議進一步研究。在劑量遞增階段，將患者分為3組，分別開始使用60、200和400 mg的卡瑞利珠單抗進行治療，首次用藥后間歇4周第2次用藥，后續(xù)每2周用藥1次。選擇卡瑞利珠單抗60、200或400 mg劑量用于隨后的擴展研究，治療直至出現(xiàn)無法耐受的毒性、確定的疾病進展、死亡或撤銷同意。數(shù)據(jù)截止（2017年11月6日），中位隨訪和治療持續(xù)時間分別為28.7周和11.2周，其中4例患者繼續(xù)使用卡瑞利珠單抗。在30例可評估患者中，客觀反映率23.3%（7/30），包括完全緩解1例和部分緩解6例，疾病控制率為43.3%（13/30）。中位無進展生存期為8.0周，中位反應(yīng)持續(xù)時間為36.1周，表明卡瑞利珠單抗在中國進展期胃癌/胃食管結(jié)合部癌中的療效令人鼓舞[16]。

胃及胃食管結(jié)合部癌是消化道腫瘤中常見的惡性腫瘤，雖然通過傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療及靶向治療的綜合治療，短期生存率有所提高，但5年生存率僅5～15%，仍是臨床上面臨的最嚴峻的挑戰(zhàn)之一。作為晚期胃及胃食管結(jié)合部癌的一線治療方案，國外PD-1單抗——派姆單抗無論是單藥還是聯(lián)合化療都具有良好的耐受性和療效，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）已批準該藥用于PD-L1陽性晚期胃或胃食管結(jié)合部癌的二線及后線治療，以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療將是未來腫瘤治療的主要方向[17]。

3.4 肝細胞癌

卡瑞利珠單抗用于治療肝細胞癌主要因為部分患者在Ⅱ期試驗（NCT02989922）[18]中出現(xiàn)持久反應(yīng)，這些患者在之前的全身治療中進展或不能耐受，該研究中的患者隨機接受每2周（n=109）或3周（n=108）一次卡瑞利珠單抗3 mg/kg治療，結(jié)果顯示，數(shù)據(jù)截止（2018年5月16日），每兩周1次治療隊列的客觀應(yīng)答率為11%，每3周一次隊列的客觀應(yīng)答率為16.7%；6個月總生存率分別為76.1%和73.1%；總?cè)巳旱钠骄磻?yīng)時間為2個月，30個反應(yīng)中有22個正在進行，平均反應(yīng)持續(xù)時間未達到；中位進展時間和無進展生存期分別為2.6個月和2.1個月。

在參與一項開放性、劑量遞增（Ⅰa期）和擴展研究（Ⅰb期）中（NCT02942329）[15]，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療18例肝癌患者的客觀有效率為44.4%。在Ⅰa期，患者每2周接受1次200 mg卡瑞利珠單抗治療，每天接受1次125～500 mg阿帕替尼治療，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進展。在Ⅰb期，患者接受與Ⅰa期相同劑量的卡瑞利珠單抗和Ⅰa期阿帕替尼最大耐受劑量（每天250 mg）治療。18例患者中，完全和部分緩解分別為0和44.4%（8/18），7例（38.9%）患者病情穩(wěn)定，1例（5.6%）患者病情進展；中位緩解時間為3.4個月，6個月中位無進展生存期為45.4%。

Qin等[19]的研究采用卡瑞利珠單抗單藥治療晚期經(jīng)治肝癌患者，客觀緩解率為14.7%，所有患者疾病控制率為44.2%，6個月生存率74.4%，12個月生存率55.9%，中位生存期13.8個月，卡瑞利珠單抗單藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較高但均較輕微，3級及以上的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率僅為22.2%，患者耐受性良好。該研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗治療中國晚期肝癌顯示了良好抗腫瘤活性，毒性可控，表明卡瑞利珠單抗可能為中國晚期肝癌患者提供一種新的治療選擇。

3.5 鼻咽癌

在評估卡瑞利珠單抗單藥療效（NCT02721589）或與吉西他濱和順鉑聯(lián)合使用（NCT03121716）的Ⅰ期試驗發(fā)現(xiàn)[20-21]，卡瑞利珠單抗對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者具有良好的抗腫瘤活性。在單藥試驗中，至少接受過一線治療（n=93）的患者開始使用卡瑞利珠單抗，劑量分別為1、3和10 mg/kg，橋接劑量為每天200 mg，每2周1次。在91例可評估的患者中，中位隨訪9.9個月后，總有效率為34%（31/91），完全緩解和部分緩解率分別為2%（2/91）和32%（29/91）；6個月無進展生存期為48.2%，12個月無進展生存期為27.1%，中位無進展生存期為5.6個月。在聯(lián)合治療試驗中，首次接受治療的患者（n=23）最多接受6個周期治療，每3周1次：第1天，卡瑞利珠單抗200 mg，順鉑80 mg/m2；第1、8天，吉西他濱1.0 g/m2，隨后每3周接受1次卡瑞利珠單抗200 mg維持。在22例可評估患者中，中位隨訪10.2個月后，總有效率為91%（20/22），完全緩解和部分緩解分別為5%（1/22）和86%（19/22）；6、12個月無進展生存率分別為86.4%、61.4%；數(shù)據(jù)截止時未達到中位無進展生存期。目前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的臨床效果最好，鼻咽癌的免疫治療已進入了發(fā)展時代[22]。

3.6 非鱗狀非小細胞肺癌

一項Ⅰb期研究（NCT03083041）采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療既往強烈治療過的晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者。納入15例的患者每2周接受1次200 mg的卡瑞利珠單抗聯(lián)合每天1次250 mg的阿帕替尼（n=15）或375 mg的阿帕替尼（n=12），直至病情惡化或出現(xiàn)無法耐受的毒性。截止數(shù)據(jù)（2018年1月29日），中位治療持續(xù)時間分別為22周和24周。在納入分析的17例接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療的患者中，總有效率和疾病控制率分別為41.2%和94.1%。卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼250 mg組患者的中位無進展時間為24周，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼375mg組患者的中位無進展生存期未達到[23]。Wei等[24]研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合微波治療可能進一步提高療效，無治療相關(guān)死亡。

近年來，免疫治療是肺癌研究領(lǐng)域令人矚目的焦點，不斷更新肺癌治療的策略和理念。目前，免疫檢查點抑制劑在晚期非小細胞肺癌治療中的應(yīng)用研究進行得如火如荼，從二線到一線，從姑息到新輔助，可謂席卷非小細胞肺癌治療的各個領(lǐng)域。

4 安全性及不良反應(yīng)

9項臨床試驗的綜合數(shù)據(jù)（n=986）表明，絕大多數(shù)患者使用卡瑞利珠單抗（97%）會出現(xiàn)不良事件，其中24%≥3級。這些試驗中的腫瘤類型包括食管癌（27.5%）、肝細胞癌（22.5%）、非小細胞肺癌（14.8%）、鼻咽癌（9.8%）、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（7.6%）、非鱗狀非小細胞肺癌（5.5%）、黑色素瘤（3.7%）、胃癌（2.7%）、肺腺癌（1.6%）、肺鱗癌（1.3%），乳腺癌、結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤、腸癌、肺癌、食管腺癌、肺大細胞癌、膀胱癌、膽管癌、肺內(nèi)分泌腫瘤、宮頸癌和食管小細胞癌（均＜1%）。大多數(shù)患者（n=630）接受每2周1次劑量為200 mg的卡瑞利珠單抗，其他劑量包括每2周1次的1 mg/kg（n=13）、3 mg/kg（n=121）、10 mg/kg（n=12），60 mg（n=24）和400 mg（n=24）及每3周 1次的3 mg/kg（n=108）和200 mg（n=54）?；颊呓邮芸ㄈ鹄閱慰怪委煹闹形粫r間為3.5個月；31.4%和12.9%的患者分別接受了為期1個月和12個月的卡瑞利珠單抗治療。發(fā)生率≥10%的任何嚴重不良事件包括反應(yīng)性皮膚毛細血管內(nèi)皮增生、貧血、發(fā)熱、疲勞、甲狀腺功能減退、蛋白尿和咳嗽；發(fā)生率≥1%的3級不良事件包括貧血、高鈉血癥、肺部感染、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高、血膽結(jié)合水平升高、膽紅素水平升高、肝功能異常、中性粒細胞計數(shù)降低、白細胞計數(shù)降低、血小板計數(shù)降低、淋巴細胞計數(shù)降低、低鉀血癥、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肺部感染、血堿性磷酸酶水平升高和脂肪酶水平升高[1]。

卡瑞利珠單抗的大部分不良反應(yīng)是可逆的，關(guān)鍵在于早期識別，主要通過類固醇激素治療，抑制淋巴細胞的活性從而得到控制[25]?？梢酝Ｋ幱^察，如果癥狀在1周內(nèi)仍未緩解，則可以短期口服潑尼松（0.5 mg/kg）。對于嚴重的毒性反應(yīng)，應(yīng)永久停止免疫治療，并靜脈給予甲潑尼龍（每天1～2 mg/kg）。癥狀改善后，潑尼松可在1～2個月內(nèi)逐漸停用。在潑尼松無效的罕見情況下，可能需要英夫利昔單抗，靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換[26]。皮膚病學(xué)不良事件在用PD-1抑制劑治療的患者中很常見，但皮膚毛細血管增生癥（cutaneous capillary endothelial proliferation，CCEP）似乎是使用卡瑞利珠單抗患者所特有的[27]。在一項前瞻性的Ⅰ期觀察研究（NCT02742935）納入了98例晚期實體腫瘤患者，在使用卡瑞利珠單抗后出現(xiàn)1級或2級反應(yīng)性皮膚毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP），并顯示治療期間和治療后腫瘤退縮的跡象，目前尚無有效的預(yù)防措施，需要密切觀察其增長速度及結(jié)節(jié)表面變化，破潰時給予云南白藥粉外涂，必要時給予抗生素軟膏預(yù)防感染。臨床發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案或阿帕替尼的CCEP發(fā)生率下降，尤以聯(lián)合阿帕替尼最明顯[28-29]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，卡瑞利珠單抗是國產(chǎn)的重組人源化抗PD-1單抗，其在霍奇金淋巴瘤免疫治療方面展現(xiàn)出了良好的療效，已獲CFDA批準上市，在其他多種實體腫瘤中也已顯示出其安全性及有效性，但有效率較低，未來與化療、放療、免疫治療及其他抗腫瘤療法聯(lián)合應(yīng)用，可能進一步提高療效。臨床前資料顯示，卡瑞利珠單抗與國外同類藥物相比，有相當?shù)捏w內(nèi)藥效和安全性，且該藥的臨床研究已顯示出其在食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌等腫瘤中具有確切的療效。期待卡瑞利珠單抗更多的臨床治療新進展，希望為腫瘤患者的治療帶來新希望?？ㄈ鹄閱慰沟膽?yīng)用為腫瘤患者提供了新的治療選擇，但也難免會出現(xiàn)嚴重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，使用時應(yīng)密切觀察。隨著對細胞因子、基因表達譜、人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）變異等預(yù)測因子的研究不斷深入，相信未來在精準醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，免疫治療將會更加安全有效[30-32]。