胡 悅 宋灝哲 陳佳樹 梁雨婷 趙安琪 王沐榕 李力卓

(1.首都醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院急診專業(yè)，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院15級長學制臨床醫(yī)學專業(yè)，北京 100053；3.首都醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院15級長學制臨床醫(yī)學專業(yè)(兒科班)，北京 100053； 4.首都醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院16級長學制臨床醫(yī)學專業(yè)(兒科班)，北京 100053；5.首都醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院16級長學制臨床醫(yī)學專業(yè)，北京 100053；6.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院急診科,北京 100053)

進展性出血性損傷(progressive hemorrhagic injury，PHI)作為創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)的繼發(fā)損傷往往會加重病情，早期防治對改善臨床預(yù)后有重要意義。凝血功能與PHI的發(fā)生密切相關(guān)，檢測凝血指標有利于及時發(fā)現(xiàn)PHI，但各凝血指標的臨床預(yù)測價值尚不明確。本文對TBI后PHI與凝血指標的相關(guān)性進行如下綜述。

1 創(chuàng)傷性腦損傷

創(chuàng)傷性腦損傷是臨床較為常見的創(chuàng)傷，多由交通事故、摔倒、暴力事件等原因?qū)е隆７譃樵l(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，原發(fā)性損傷指外力直接作用導致腦組織的損傷，繼發(fā)性損傷包括一系列病理生理過程[1]如氧化應(yīng)激、水腫形成、血-腦脊液屏障破壞、炎性反應(yīng)、顱內(nèi)血腫形成等對腦組織形成的二次損傷。創(chuàng)傷性腦損傷全球每年發(fā)生5千萬例，中國年均60萬例，占全身各部位損傷的10%～20%，僅次于四肢傷，位居第二位，致死率和致殘率居全身創(chuàng)傷首位，病死率可達20%～40%，為社會帶來沉重負擔。據(jù)統(tǒng)計[2]，摔倒已經(jīng)成為美國55歲以上人群主要的導致顱腦創(chuàng)傷的原因，隨著人口老齡化的發(fā)展，我國也呈現(xiàn)摔倒致老年人創(chuàng)傷性腦損傷發(fā)生率上升的趨勢，此外，有研究[3-5]顯示,老年顱腦創(chuàng)傷患者較非老年顱腦創(chuàng)傷患者更易出現(xiàn)不良預(yù)后，因此關(guān)注老年顱腦創(chuàng)傷患者的發(fā)病對臨床有重要意義。顱腦創(chuàng)傷往往在創(chuàng)傷后即刻或數(shù)小時內(nèi)即出現(xiàn)明顯癥狀，但PHI在受傷早期因癥狀輕微不易發(fā)現(xiàn)，一段時間后才出現(xiàn)明顯表現(xiàn)，這往往導致臨床診斷和治療的延遲，因此，尋找預(yù)測PHI發(fā)生的指標對臨床發(fā)現(xiàn)高風險患者并予以密切關(guān)注有重要意義。

2 進展性出血性損傷

進展性出血性損傷是創(chuàng)傷性腦損傷后重要的繼發(fā)性損傷之一。早在1891年, Bollinger[6]首次根據(jù)腦外傷患者尸檢結(jié)果描述了“繼發(fā)性顱內(nèi)血腫”。1938年Doughty[7]提出了“外傷性遲發(fā)性顱內(nèi)出血”的定義。20世紀90年代, 隨著電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)技術(shù)的發(fā)展, 有學者[8]根據(jù)動態(tài)CT掃描結(jié)果觀察到顱內(nèi)出血病灶進展的現(xiàn)象并將其納入對PHI的描述中。目前PHI的定義在各研究中沒有統(tǒng)一，但結(jié)合文獻[9-12]可見，較為普遍認可的腦創(chuàng)傷后進展性出血性損傷定義應(yīng)包含外傷性進展性顱內(nèi)血腫和外傷性遲發(fā)性顱內(nèi)血腫兩部分。前者指的是外傷后首次頭顱CT掃描即已存在、再次CT掃描或手術(shù)證實體積增大的血腫, 出血病灶的大小增加不少于首次CT掃描出血病灶的25%；后者指的是首次CT檢查未發(fā)現(xiàn)、再次檢查出現(xiàn)或血腫清除術(shù)后另一部位又出現(xiàn)的血腫，以上兩者均不包括手術(shù)后手術(shù)部位因止血不徹底造成的再出血。根據(jù)出血的不同位置可將PHI分為硬膜外血腫、硬膜下血腫、腦內(nèi)出血、腦室內(nèi)出血和多發(fā)性血腫，腦挫裂傷或者蛛網(wǎng)膜下腔出血可單獨發(fā)生或者合并出現(xiàn)。

2.1 發(fā)生率及危害

不同研究[13-14]顯示，腦創(chuàng)傷后進展性出血性損傷的發(fā)生率為1.37%～60%，引起巨大差異的主要原因包括各研究對進展性出血性損傷的定義不同而導致的患者納入標準及排除標準的差異，CT檢查的方法及時間差異等。楊明飛等[13]根據(jù)格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale， GCS)將老年顱腦創(chuàng)傷患者病情嚴重程度分為輕、中、重度，患者PHI發(fā)生率依次為10.53%、52.94%和38.89%。

進展性出血性損傷的特點是隱匿性較強、病情變化快，往往在患者有可察覺的癥狀出現(xiàn)時，病情已經(jīng)進展到一定程度，這為臨床及時治療帶來困難，因此往往與不良預(yù)后密切相關(guān)，研究[2]表明PHI患者一年內(nèi)的不良預(yù)后發(fā)生風險比非PHI患者高出4～5倍。

2.2 高危因素

目前顱腦創(chuàng)傷后發(fā)生進展性出血性損傷的高危因素尚無定論，有多因素分析[11，15]顯示：年齡、受傷到首次CT檢查的時間、初始血腫量大小、兩次CT血腫量差、凝血功能紊亂、低GCS評分、蛛網(wǎng)膜下腔出血等是腦創(chuàng)傷后發(fā)生進展性出血性損傷的獨立危險因素。袁方等[16]研究認為D-二聚體升高、血漿凝血酶原時間(prothrombin time，PT)延長、高齡、血小板計數(shù)降低、中線移位、腦實質(zhì)內(nèi)出血/腦挫傷、高血糖是腦外傷后繼發(fā)進展性出血的獨立危險因素，基于這些預(yù)測因素建立的預(yù)測模型可以早期預(yù)測腦外傷后進展性出血的發(fā)生。此外，瞳孔反射異常/瞳孔擴大、意識障礙、低灌注、男性等也被認為是PHI發(fā)生的危險因素[17-18]。

高齡已經(jīng)被普遍證實是PHI發(fā)生的危險因素，老年患者較中青年患者更易發(fā)生PHI的可能原因如下：①老年生理性腦萎縮使顱骨與腦組織間隙增大, 腦血管硬化脆性增大，順應(yīng)性減低, 外傷后更易引起腦挫裂傷[19]；②老年患者更易合并高血壓、糖尿病, 導致血管損害更易發(fā)生PHI；③老年患者較非老年患者更易出現(xiàn)顱腦創(chuàng)傷后凝血障礙[20]，也更易合并肝臟疾病引起的凝血功能異常，從而促進PHI發(fā)生。

2.3 發(fā)生機制

腦外傷后進展性出血性損傷的發(fā)生與多種機制有關(guān), 包括全身缺氧學說、血管調(diào)節(jié)失調(diào)學說、凝血病學說、保護性機制學說等。主要涉及以下機制[9，11，18，21]：

(1)外力直接作用：原發(fā)損傷時破裂的微小血管持續(xù)出血，或損傷帶來的動能雖不足以使微小血管立即破裂，但能激活微血管中的機械敏感分子，引起一系列延遲性微小血管結(jié)構(gòu)破壞的事件發(fā)生。

(2)凝血功能紊亂：多數(shù)研究[14，20，22]顯示，創(chuàng)傷性腦損傷后發(fā)生的凝血功能紊亂與PHI發(fā)生密切相關(guān)，是主要機制之一。創(chuàng)傷性腦損傷后發(fā)生的凝血功能紊亂主要表現(xiàn)為受損腦組織釋放大量組織因子，血管內(nèi)皮受損及血-腦脊液屏障改變使組織因子入血，啟動外源性凝血，同時激活內(nèi)源性凝血導致早期高凝狀態(tài)，大量血小板激活并可伴有功能障礙，凝血因子消耗，同時激活纖溶系統(tǒng)，當凝血因子過度消耗時逐漸轉(zhuǎn)化為繼發(fā)性纖溶亢進，此時機體轉(zhuǎn)變?yōu)槌鲅獌A向，引發(fā)進展性出血。

(3)炎性反應(yīng)：通過釋放興奮性毒性物質(zhì)、血液分解產(chǎn)物和清除組織的過度反應(yīng)活化誘導炎性反應(yīng)。

2.4 臨床表現(xiàn)和影像檢查

目前PHI的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和影像檢查，其中影像檢查以動態(tài)CT監(jiān)測為主。

(1)臨床表現(xiàn)：進展性出血性損傷可有頭暈、嘔吐、視物模糊等顱壓升高癥狀,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和定位體征,甚至意識障礙，可伴煩躁等精神癥狀，當出現(xiàn)以下情況時提示PHI發(fā)生可能，應(yīng)引起警覺：①出現(xiàn)新的神經(jīng)癥狀或原有癥狀加重；②經(jīng)診治好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)癥狀；③治療無效果或效果不佳，原有癥狀不能控制，仍進行性加重。

(2)CT：目前臨床早期發(fā)現(xiàn)PHI的發(fā)生主要依靠動態(tài)CT觀察，其焦點問題在于進行CT檢查的時機，已有多項[23-25]研究是關(guān)于CT檢查的時間、復(fù)查頻率以更有效早期發(fā)現(xiàn)PHI，但目前沒有統(tǒng)一的結(jié)果，雖然研究者觀察到PHI高發(fā)期分別為傷后8～24 h、4～6 h、6～9 h不等，但對一旦出現(xiàn)病情變化即進行CT復(fù)查達成共識，且都認為早期進行CT檢查和縮短復(fù)查間隔時間會使PHI陽性率更高，第二次CT時間是PHI的保護性因素。但同時，動態(tài)CT掃描具有放射損傷較大、操作較復(fù)雜、實行時間及頻率尚無定論等缺點，且鑒于PHI隱匿性強的特點，尤其對于遲發(fā)性顱內(nèi)出血，患者首次CT檢查為陰性結(jié)果時，對預(yù)測PHI的發(fā)生幫助較小。

凝血指標與PHI發(fā)生密切相關(guān)，且相較動態(tài)CT監(jiān)測簡單易行，評估其預(yù)測PHI發(fā)生的價值有助于臨床及早識別高風險患者，尤其老年患者癥狀表現(xiàn)較輕時，提示臨床醫(yī)生對患者密切觀察并及時進行CT復(fù)查，通過CT復(fù)查提高對PHI檢出的陽性率。

3 凝血功能障礙與進展性出血性損傷的相關(guān)性

根據(jù)進行性出血性損傷的發(fā)生機制及危險因素，研究者[14-15，26-29]普遍認為凝血功能障礙與預(yù)測PHI發(fā)生風險有關(guān)，凝血功能障礙的定義標準不一，通常依靠凝血功能參數(shù)，有PT、部分活化凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、D-二聚體、血小板(platelet，PLT)等，存在的問題有：①各凝血指標與PHI的相關(guān)性及風險預(yù)測價值尚無定論；②指標間的相互作用對指標與PHI相關(guān)性的影響也缺乏相關(guān)研究；③各研究中患者的年齡范圍涵蓋1歲至80歲以上，缺乏針對老年人這一特殊人群的相關(guān)研究?，F(xiàn)將各指標與進展性出血性損傷的相關(guān)性研究現(xiàn)狀分述如下。

(1)PT/INR/APTT:PT反映外源性凝血功能，APTT反映內(nèi)源性凝血功能，三者的延長見于低凝狀態(tài)。有研究者[12]認為PT和INR與PHI發(fā)生顯著相關(guān)，其中INR對PHI的發(fā)生預(yù)測價值更高。Yuan 等[30]對關(guān)于PT和APTT的認識提出不同意見，認為PT和APTT與PHI的發(fā)生不具有相關(guān)性，因此還需進一步研究。

(2)D-二聚體：纖維蛋白降解產(chǎn)物，是反映纖溶狀態(tài)的指標，升高提示纖溶亢進。多個研究[31-32]顯示，入院時D-二聚體越高，PHI風險越高。王武盛等[4]經(jīng)多因素分析后認為D-二聚體對PHI的發(fā)生起促進作用，對于輕中度TBI患者，D-二聚體≥6.5 mg/L是發(fā)生PHI的獨立危險因素，對于此類患者應(yīng)早期復(fù)查, 及時處理, 以縮短住院時間, 降低致殘率及病死率。Karri 等[33]研究重度TBI患者發(fā)現(xiàn)高水平的D-二聚體與PHI密切相關(guān)，且D-二聚體3.04 mg/L 為區(qū)分穩(wěn)定出血與進展性出血的臨界值，而Zhang等[31]經(jīng)薈萃分析認為，5 mg/L可能是一個較好的預(yù)測PHI的臨界值。

PLT仍是一個有爭議的因素，有學者[26，30，34]發(fā)現(xiàn)PHI患者血小板計數(shù)明顯低于對照組，低水平的PLT與PHI的高風險有關(guān)，但也有文獻[18]顯示，在PHI患者和無PHI患者間初始PLT差異無統(tǒng)計學意義 。

4 PHI的預(yù)測展望

多個研究[18，34-35]顯示，腦創(chuàng)傷后發(fā)生PHI的患者預(yù)后遠較未發(fā)生者差，其中，老年人群因更高的PHI風險和不良預(yù)后的發(fā)生率具有其特殊性。為了減少盲目的CT掃描，尤其在老年患者癥狀表現(xiàn)輕微、變化不明顯時，可引入凝血指標的預(yù)測，提供CT復(fù)查依據(jù)，提高CT陽性率?，F(xiàn)有研究缺乏針對老年顱腦創(chuàng)傷患者的凝血與PHI相關(guān)性的探索，在老年顱腦創(chuàng)傷患者中，各凝血指標PHI發(fā)生的預(yù)測臨界值和預(yù)測價值評估沒有相關(guān)結(jié)果，因此臨床需要進一步討論，以實現(xiàn)對老年顱腦創(chuàng)傷患者繼發(fā)PHI的精準診斷和治療。