*易繡光，張 敏，嚴(yán)云逸，徐 瑤，李雅靜，賴飛平

（1.井岡山大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，江西，吉安 343009; 2.國家電投集團(tuán)新能源科技有限公司，江西，南昌，330096）

0 引言

三氮唑作為一類富含π 電子的芳香性氮雜環(huán)化合物，在抗炎[1]、抗菌[2]、抗病毒[3]、抗癌[4]、消炎[5]、抗結(jié)核[6]、除草[7]、殺蟲[8]以及調(diào)節(jié)植物生長[9]等領(lǐng)域具有廣泛的生物活性，因而一直是化學(xué)家及藥物學(xué)家們關(guān)注的重點(diǎn)。

三氮唑是一個(gè)藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域重要的活性片段，它的芳香性和富電子性質(zhì)使其易于與各種不同的酶和受體結(jié)合，從而賦予其廣泛的生物活性[10]。自20世紀(jì)60年代，由荷蘭Philiph-Dupher 公司首次報(bào)道1,2,4-三氮唑類威菌靈殺菌劑及德國Bayer 公司和比利時(shí)Janssen 公司報(bào)道1-取代唑類衍生物殺菌活性以來[11-13]，得到了迅猛發(fā)展。三氮唑類化合物的合成會(huì)受到廣大科研工作者的重點(diǎn)關(guān)注，其主要原因在于：含有三個(gè)N 雜原子的三唑類化合物因其與生物體內(nèi)的氫鍵形成息息相關(guān)，并且與生物環(huán)境具有良好的親和性，在生物體內(nèi)與靶蛋白發(fā)生相互作用從而導(dǎo)致活性因子的疊加，增強(qiáng)化合物的生物活性。

然而對(duì)近幾年上市的三唑類化合物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)雖然三唑類藥物結(jié)構(gòu)多樣化，但基本上都是通過對(duì)其側(cè)鏈部分的結(jié)構(gòu)修飾而達(dá)到產(chǎn)生更強(qiáng)的生物活性。如，Shrestha 等人通過烷烴類側(cè)鏈修飾得到的三氮唑醇類化合物[14]。Chandrika 等人通過烷氨類側(cè)鏈修飾得到的具有烷基和氨基取代的三氮唑醇衍生物[15]。Chandrika 等人通過環(huán)胺類側(cè)鏈修飾得到具有哌嗪類側(cè)鏈衍生物[16]。Sadeghpour 等人通過雜環(huán)類側(cè)鏈合成了含有3-硝基-氟康唑類似物[17]。Zou 等人通過硫類側(cè)鏈合成了含二硫代氨基甲酸酯側(cè)鏈化合物[18]。

通過上述分析表明，三唑類化合物通常是通過側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的修飾，使其結(jié)構(gòu)多樣性、新穎性。目前為止上述烷（氨）基化等法主要是用烷（氨）基化試劑和三氮唑或其衍生物直接反應(yīng)而得到理想結(jié)構(gòu)分子。然而，其高溫、高壓，耗時(shí)長，后處理操作萃取、柱層析等苛刻的反應(yīng)條件大大限制了其工業(yè)化生產(chǎn)，尤其是遇到一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物，空間位阻嚴(yán)重影響其產(chǎn)率等。正基于此，本研究通過利用3-溴基苯甲酸甲酯和3-氨基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)過肼解、縮合、環(huán)合等反應(yīng)，尋求一條反應(yīng)條件溫和、處理分離容易、更適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線，從而得到四個(gè)新的1,2,4-三氮唑化合物，通過核磁共振譜測(cè)定其結(jié)構(gòu)并通過高效液相色譜分析其純度。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和試劑

1.1.1 主要試劑

3-溴苯甲酸甲酯（AR，國藥試劑）；3-氨基苯甲酸甲酯（AR，國藥試劑）；水合肼（AR，國藥試劑）；DMF-DMA（AR，國藥試劑）；異丙胺（AR，國藥試劑）；(R)-2-氨基-1-丙醇（AR，國藥試劑）及一些常規(guī)溶劑。

1.1.2 主要儀器

Avance III 400MHz 核磁共振儀（德國Bruker公司）；SUMMIT P680型高效液相色譜儀（美國DIONET 公司）；DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限公司）等。

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線Fig.1 The synthesis route of target compounds

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

將3-氨基苯甲酸甲酯(100 g，0.66 mol)甲醇800 mL，90%的水合肼89.46 g，室溫下攪拌2 h，有大量白色固體析出，過濾，洗滌，干燥得化合物（5）：3-氨基苯酰肼80 g，收率80%。

將化合物（5）3-氨基苯酰肼(100 g，0.66 mol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA 600 mL)，加熱回流3 h，薄層色譜板跟蹤反應(yīng)完成。減壓除去DMF-DMA，得黃色固體，用乙酸乙酯洗滌，干燥得化合物（6）：N’-[3-(二甲氨基亞甲肼羰基)-苯基]-N,N’-二甲基甲脒120.6 g，收率70%。

將化合物（6）(10 g，0.04 mol)，乙腈20 mL，冰酸酸5 mL 及異丙胺11.30 g，充入氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流12 h，薄層色譜板跟蹤反應(yīng)完成。減壓濃縮除去溶劑，倒入冰水中，有大量白色固體析出，過濾，用乙酸乙酯洗滌，干燥得化合物（1）：3-(3-氨基苯基)-4-異丙基-4H[1,2,4]-三唑5.2 g，收率：65%。

將化合物（6）(10 g，0.04 mol)，乙腈20 mL，冰酸酸5 mL 及(R)-2-氨基-1-丙醇14.37 g，充入氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流12 h，薄層色譜板跟蹤反應(yīng)完成。減壓濃縮除去溶劑，倒入冰水中，有大量白色固體析出，過濾，用乙酸乙酯洗滌，干燥得化合物（2）：3-(3-氨基苯基)-4-異丙醇基-4H- [1,2,4]-三唑6.3 g，收率：72%。

同理用3-溴苯甲酸酯取代3-氨基苯甲酸甲酯按上述相同的方法：將3-溴苯甲酸甲酯(141 g，0.66 mol)，甲醇800 mL，90%的水合肼89.46 g，室溫下攪拌2 h，有大量白色固體析出，過濾，洗滌，干燥得化合物（7）：3-溴苯酰肼113 g，收率80%。

將化合物（7）3-溴苯酰肼(141 g，0.66 mol)，DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛)600 mL，加熱回流3 h，薄層色譜板跟蹤反應(yīng)完成。減壓除去DMF-DMA，得黃色固體，用乙酸乙酯洗滌，干燥得化合物（8）：N’-[3-(二甲氨基亞甲肼羰基)-苯基]-N,N’-二甲基甲脒124.3 g，收率70%。

將化合物（8）(10.8 g，0.04 mol)，乙腈20 mL，冰酸酸5 mL 及異丙胺11.30 g，充入氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流12 h，薄層色譜板跟蹤反應(yīng)完成。減壓濃縮除去溶劑，倒入冰水中，有大量白色固體析出，過濾，用乙酸乙酯洗滌，干燥得化合物（3）：3-(3-溴苯基)-4-異丙基-4H-[1,2,4]-三唑6.9 g，收率：65%。

將化合物（8）(10.8 g，0.04 mol)，乙腈20 mL，冰酸酸5 mL 及2-氨基-1-丙醇14.37 g，充入氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流12 h，薄層色譜板跟蹤反應(yīng)完成。減壓濃縮除去溶劑，倒入冰水中，有大量白色固體析出，過濾，用乙酸乙酯洗滌，干燥得化合物（4）：3-(3-溴苯基)-4-異丙醇基-4H-[1,2,4]-三唑8.1 g，收率：72%。

2 結(jié)果與討論

目標(biāo)化合物的制備如下：首先，分別以3-氨基苯甲酸甲酯和3-溴基苯甲酸甲酯為原料，在甲醇為溶劑中加入水合肼進(jìn)行先親核加成再消除的肼解反應(yīng)。其次，在上述產(chǎn)物中加入DMF-DMA，DMF-DMA 受到酰胺上的氨基親核進(jìn)攻，很快就脫去二甲胺，產(chǎn)生一個(gè)活潑性更強(qiáng)的試劑，最后與氨基發(fā)生縮合反應(yīng)得到亞胺，從而對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)。目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的保護(hù)試劑主要有磷?；鵞19]、對(duì)甲苯磺酰[20]基等，在這些保護(hù)試劑中還存在著諸多的缺點(diǎn)，比如：使用磷?；鳛楸Ｗo(hù)劑實(shí)驗(yàn)過程要求無水無氧等苛刻的條件且脫保護(hù)不完全，收率較低；使用對(duì)甲苯磺?；鳛楸Ｗo(hù)劑實(shí)驗(yàn)過程副反應(yīng)較多，后續(xù)處理復(fù)雜，需要過柱純化。然而在本實(shí)驗(yàn)過程中采取使用DMF-DMA 作為保護(hù)劑，條件反應(yīng)溫和，無需過柱分離，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。在亞胺中加入異丙胺或2-氨基-1-丙醇在乙腈用溶劑中回流，乙酸作酸化劑使得亞胺上的?；|(zhì)子化，進(jìn)行關(guān)環(huán)得到四個(gè)目標(biāo)化合物。

化合物（1）1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.31(s,1H, ArH), 7.27 (dd,J= 9.0, 6.6 Hz,1H, ArH),6.95-6.71 (m, 3H, ArH), 4.53 (dt,J= 13.5, 6.7 Hz, 1H,CH), 3.87 (s, 2H, NH2), 1.47 (d,J= 6.8 Hz, 6H, CH3);

化合物（2）1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.71(s, 1H, ArH), 7.15 (t,J= 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.86-6.75(m,1H, ArH), 6.70 (dd,J= 7.8,1.8 Hz, 2H, ArH),5.34(s,3H,OH, NH2), 4.30(dd,J=12.1,6.8 Hz,1H, CH), 3.60 (qd,J= 11.3, 6.1Hz, 2H, CH2), 1.35 (d,J= 6.9 Hz, 3H, CH3)；

化合物（3）1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.33(s, 1H, ArH), 7.73 (t,J= 1.7 Hz, 1H, ArH), 7.64 (ddd,J= 8.0, 1.9, 1.1 Hz, 1H, ArH), 7.53-7.45 (m, 1H, ArH),7.38 (t,J= 7.9 Hz, 1H, ArH), 4.45 (dt,J= 13.5, 6.7 Hz, 1H, CH), 1.49 (d,J= 6.7 Hz, 6H, CH3);

化合物（4）1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.23(s,1H, ArH), 7.65 (s,1H, ArH), 7.50 (dd,J= 35.8,7.9Hz, 2H, ArH), 7.24 (dd,J= 17.0, 9.1 Hz, 1H, ArH),5.93 (s, 1H, OH), 4.68-4.22 (m, 1H, CH), 3.95 (dd,J= 24.9, 8.1 Hz, 2H, CH2), 3.95 (d,J= 7.0 Hz, 3H,CH3)。

通過高效液相（HPLC）流動(dòng)相：乙腈：水= 60:40；流速：1 μL/3 min；檢測(cè)器： UV254 nm；規(guī)格：50 nm×2.1 nm。使用面積歸一法分別檢測(cè)目標(biāo)化合物(1)～(4)的純度為：99.9%，98.9%，99.37%，99.26%，如下圖2所示。

圖2 目標(biāo)化合物的高效液相譜圖Fig.2 The high performance liquid spectrum of target compounds

3 小結(jié)

為了避免無水無氧等苛刻的實(shí)驗(yàn)條件以及后續(xù)處理的復(fù)雜性，通過使用DMF-DMA 作為合成三氮唑的保護(hù)和脫反護(hù)試劑，規(guī)避副主物的色譜柱分離，尋求一條操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)溫和、更適合工業(yè)化的生產(chǎn)路線，并成功制備了四種新的三氮唑化合物，其結(jié)構(gòu)通過1H NMR 進(jìn)行了表征。通過HPLC面積歸一法分別測(cè)得目標(biāo)化合物的純度為：99.9%，98.9%，99.37%，99.26%。