王歡，吳亞云（審校）

（1 貴州醫(yī)科大學，貴州 貴陽；2 貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，貴州 貴陽）

0 引言

肝纖維化是臨床上病理學改變，特征是肝臟細胞外基質(zhì)的大量增生和過度異常沉積，導致肝臟原有結(jié)構(gòu)被破壞，肝臟功能發(fā)生障礙。肝纖維化主要發(fā)生在慢性肝病的損傷修復中[1]，需引起臨床治療重視。關(guān)于如何延緩肝纖維化，進行積極、有效的抗肝纖維化是臨床肝臟病學的重點內(nèi)容。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，關(guān)于肝纖維的發(fā)病機制研究已經(jīng)取得一定進展，病因治療、中醫(yī)藥等在抗肝纖維化治療中取得非常好的效果[2]。

1 抗肝纖維化治療的重要性

肝纖維化的疾病最終進展是肝硬化或肝癌，生理表現(xiàn)特點是肝細胞功能減退或喪失、門靜脈高壓，導致食管胃底靜脈曲張破裂出血或腹水等嚴重失代償期表現(xiàn)[3]，對患者的生命安全造成嚴重威脅。肝硬化的后期治療費用高，顯著高于慢性肝病的治療，會對患者家庭造成嚴重的經(jīng)濟負擔。因此阻止肝纖維化進展或積極進行抗肝纖維化治療具有重要價值[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對慢性肝病患者實施抗病毒藥物治療時，患者的臨床癥狀表現(xiàn)明顯改善，機體出現(xiàn)生化學與病毒學應答，部分患者的肝纖維化消退。有效開展抗乙型感染病毒治療不僅能夠發(fā)揮抗肝纖維化的效果，同時表明肝纖維化在一定程度上是可逆的[5]。

臨床上對慢性乙型肝炎的抗病毒治療長期隨訪時，發(fā)現(xiàn)抗病毒治療效果雖然顯著，但不能代替抗肝纖維化的治療，對肝纖維化的抑制作用有限[6]。研究恩替卡韋等藥物在抗肝纖維化治療中發(fā)現(xiàn)，患者一年后改善率約為35%。而初次抗病毒治療效果好的患者在長期服用后，仍存在肝纖維化未改善的情況；或是在控制病毒較好的情況下，肝纖維化持續(xù)進展。其原因分析如下：①肝星狀細胞一旦活化后，可分泌多種細胞因子保持持續(xù)活化[7]；②肝纖維化導致肝臟微環(huán)境受損發(fā)生變化，如肝組織炎性細胞遷徙等，導致肝臟細胞、基質(zhì)間產(chǎn)生復雜的病理性變化[8]。③肝內(nèi)血管異?；蚋渭毎蛲龅?。因此，在當前臨床上對抗肝炎病毒治療效果顯著的情況下，依然要重視抗肝纖維化的治療[9]。

2 抗肝纖維化治療有希望靶點

信號通路、細胞是抗肝纖維化治療的靶點，HSC/MFB可參與肝纖維化形成，是關(guān)鍵細胞，可促進患者纖維化，主要靶點包括：活化HSC 逆轉(zhuǎn)過程；促纖維化形成細胞因子、生長因子以及其他介質(zhì)；纖維化降解期間，促進、逆轉(zhuǎn)均存在纖維化；招募非HSC 來源細胞轉(zhuǎn)化以及HSC 活化等。

臨床實踐證實，在骨髓衍生循環(huán)纖維細胞中以及門脈周圍或者血管周圍成纖維細胞中，均存在MFB，在患者慢性肝損傷時期，可以從血流中被招募，到達患者肝臟，或者經(jīng)由患者肝臟上皮，通過EMT。

3 肝纖維化的臨床診斷進展

3.1 病理組織評分

肝組織病理是當前臨床上診斷肝纖維化的標準，評價方法主要有Knodell 評分系統(tǒng)、Ishak 纖維化細分評分系統(tǒng)、Metavir 評分系統(tǒng)、NASH 肝纖維化評分等。這些評分系統(tǒng)的發(fā)展增加了臨床治療對肝纖維化的認知，但依賴于病理專家的主觀經(jīng)驗。病理定量客觀評價發(fā)展屬于客觀診斷方式，通過全組織片病理數(shù)字掃描、圖像分析定量肝組織膠原面積等，特別是測量、計算肝組織中多種膠原特征性參數(shù)值，如長寬、膠原位置、交聯(lián)和形態(tài)等，可精準反應肝纖維化的程度。同時，量化模型也為藥效評價提供可靠、可重復、準確性高的手段[10]。

3.2 非創(chuàng)診斷方式

主要分為血清生物學標志物檢測和物理方式。血清肝纖維化標志物指的是與膠原代謝密切相關(guān)的直接標志物，如基質(zhì)金屬蛋白酶、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原蛋白等；間接標志物有球蛋白、血小板計數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肝珠蛋白等。針對乙型肝炎、丙型肝炎等不同病因所致的肝纖維化診斷主要采用指標優(yōu)化組合診斷方式，保證確診率。物理方式為肝臟瞬時彈性成像技術(shù)、磁共振彈性成像等，可輔助肝纖維化的診斷和療效評價。

3.3 病理機制

①主動增生。臨床研究對肝星狀細胞成功分離培養(yǎng)，表明肝星狀細胞活化和大量分泌細胞外基質(zhì)是肝纖維化主動形成的過程。②個性特點。不同病因的纖維化在發(fā)病機制和形態(tài)特點上存在差異。原發(fā)性硬化性膽管纖維化主要圍繞匯管區(qū)，NASH 纖維增生多發(fā)生在肝腺泡Ⅲ區(qū)。③局部變化造成整體影響。肝纖維化的發(fā)病機制復雜，在發(fā)展或消退階段均影響著整個肝纖維化的微環(huán)境。

4 中醫(yī)藥抗肝纖維化治療進展

中醫(yī)藥在抗纖維化治療中主要分為經(jīng)驗總結(jié)、實驗探索和循證醫(yī)學三個階段。前期經(jīng)驗總結(jié)主要以治肝、治腎、治脾為主，主要原則有清熱解毒、疏肝理氣、疏肝健脾、清潔化濕、滋補肝腎等[11]。實驗探索的治療方法主要有鱉甲軟肝片、大小柴胡湯、復方861 等，發(fā)現(xiàn)活血類藥物具有一定的抗纖維化作用。隨著現(xiàn)代臨床試驗研究，抗纖維化中西醫(yī)結(jié)合治療指南建立抗HBV 病因治療和中藥抗纖維化治療。

中成藥的治療效果：

（1）扶正化瘀膠囊

扶正化瘀膠囊的藥物成分有丹參、桃仁、發(fā)酵蟲草菌粉、五味子、松花粉和絞股藍等，可發(fā)揮養(yǎng)肝、祛瘀、活血等功效，在乙型肝炎纖維化治療中效果良好[12]。通過隨機分組對照設(shè)計研究發(fā)現(xiàn)，通過扶正化瘀膠囊治療后，扶正化瘀組肝纖維化逆轉(zhuǎn)率高，顯著優(yōu)于對照組。

（2）復方鱉甲軟肝片

主要成分有赤芍、莪術(shù)、三七、鱉甲、紫河車、黃芪、板藍根和連翹等，可發(fā)揮益氣、養(yǎng)血、化瘀、散毒、軟堅散結(jié)等功效[13]。研究發(fā)現(xiàn)，采用復方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎纖維化，可顯著改善肝組織的炎性癥狀和纖維化程度，促進HSC 凋亡，降低活化HSC 的數(shù)量[14]。

（3）安絡(luò)化纖丸

主要成分是水蛭、三七、僵蠶、白術(shù)、地龍、牡丹皮、瓦楞子、雞內(nèi)金、生麥芽和水牛角濃縮粉等[15]。研究發(fā)現(xiàn)，安絡(luò)化纖丸在乙型肝炎后肝硬化治療中也發(fā)揮了非常好的治療效果[16]。

（4）復方861

主要成分是黃芪、單身、陳皮、香附和雞血騰等，共含有10 味中藥，共同發(fā)揮疏肝理氣、活血化瘀和柔肝養(yǎng)血等功效[17]。對照分析復方861 合劑治療乙型肝炎與早期肝硬化疾病的治療效果，通過病理組織檢驗對比證實治療有效。

5 抗肝纖維化治療發(fā)展思考

從上文研究論述發(fā)現(xiàn)，抗肝纖維化的中醫(yī)藥治療已經(jīng)取得顯著進展，但仍然存在較多問題，如缺少FDA 所批準的肝纖維化治療藥物；中醫(yī)藥抗肝纖維化的作用缺少國外認同；中藥質(zhì)量控制等。因此在未來發(fā)展中，需研究質(zhì)量穩(wěn)定、療效好的新型中藥產(chǎn)品，需滿足以下因素。

5.1 藥物靶標

當前肝纖維化病例機制關(guān)注影響HSC 活性的細胞信號通路，藥物靶標主要為信號通路的活性分子。單一靶點對復雜纖維化的作用有限，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵藥物靶標可促進病理機制研究的發(fā)展。藥物靶標的研究過程符合HSC 活化的主動增生，重視實質(zhì)細胞的增值和分化，同時也要重視血管管腔功能。

5.2 評價方法

疾病治療的目的是改善患者預后，改善肝功能，減少肝硬化并發(fā)癥等。肝纖維化非創(chuàng)傷診斷進展迅速，但受敏感性和特異性等因素影響，病理仍然是確診金標準。門靜脈壓力是患者肝纖維化功能的重要表現(xiàn)，測定門靜脈壓力梯度可觀察壓力變化，或是胃鏡下觀察胃底靜脈曲張程度了解變化。肝纖維化的進展可發(fā)生肝硬化失代償，出現(xiàn)腹水、上消化道出血、肝癌等癥狀，降低生存質(zhì)量。中醫(yī)治療的癥候改善也是治療的重要評價指標[18]。

5.3 成分復方

中醫(yī)藥抗肝纖維化治療主要為經(jīng)驗處方，少部分為中成藥，因此處方缺少嚴格的循證醫(yī)學評價[19]。中藥藥材的產(chǎn)地、炮制、加工等影響中藥穩(wěn)定性，因此中成藥的療效需不斷證實。中藥復方機制清楚，質(zhì)控明確，療效肯定，可作為新型抗肝纖維化復方的研究方向[20]。

綜合以上得出，研究抗肝纖維化治療的進展，從抗肝纖維化治療的重要性、抗肝纖維化治療有希望靶點以及肝纖維化的臨床診斷進展、抗肝纖維化治療發(fā)展等方面，加深思考，有助于臨床開展抗肝纖維化治療，在更加了解患者所患疾病基礎(chǔ)上，從中醫(yī)角度，為患者提供多種對癥治療方案，實現(xiàn)明顯提高患者治療效果的目的。