葉勝

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 南充）

0 引言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus ，SLE)發(fā)病機制目前尚不明確,其臨床表現(xiàn)多樣，是一種多因素（性激素、遺傳、環(huán)境、感染、藥物等）參與的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,約60%的成年患者在病程中會出現(xiàn)腎臟損害。過去幾十年間,盡管糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的引入已經(jīng)深刻地改變了狼瘡性腎炎（lupus nephritis ，LN）的治療及預(yù)后[1]。然而,有相關(guān)證據(jù)表明,現(xiàn)有的誘導(dǎo)和維持治療中,LN 預(yù)后的改善在本世紀(jì)初趨于平穩(wěn),可能是因為當(dāng)前藥物療效有限,難以突破其局限性[2]。盡管有新的治療靶點和藥物的提出,但迄今為止,尚未發(fā)現(xiàn)能替代糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GC)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX) 或嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)治療的新療法。

1 LN 的治療

1.1 GC 聯(lián)合CTX 或MMF

據(jù)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟和美國風(fēng)濕病學(xué)會的指南推薦，治療活動性LN 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍是GC 聯(lián)合CTX 或MMF，低劑量GC 聯(lián)合硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)或MMF是兩種常用的維持方案。LN 的治療應(yīng)根據(jù)腎活檢病理分型及臨床具體情況而定，包括不同人種，不同地域以及經(jīng)濟水平的差異。在一組中國LN 患者使用CTX 治療彌漫性增殖性狼瘡性腎炎遠期療效的觀察中得出,決定初始治療反應(yīng)的不是CTX 給藥途徑，而是CTX 的累積劑量。然而CTX 的使用也伴隨較重的不良事件，如不育、泌尿道毒性和致癌性，由于多數(shù)患者為育齡女性，這也是一個主要限制因素。

MMF 引入治療SLE 及LN 十余年期間，其療效在長期的臨床實踐及大量研究中早已得到證實。在一項213 例給予MMF 聯(lián)合GC 治療的療效觀察中，其中Ⅴ型LN 患者48 例(包括Ⅴ+Ⅲ21 例,Ⅴ+Ⅳ27 例), Ⅲ型和Ⅳ型LN患者165 例，結(jié)果顯示6 個月末時緩解率(部分及完全緩解率)：Ⅴ型組(66.7 %)，Ⅲ型和Ⅳ型組(87.3 %)[2]。另有相關(guān)報道，MMF 治療重型狼瘡性腎炎在CR、TR 方面比CTX高，感染、白細(xì)胞減少及閉經(jīng)不良反應(yīng)明顯較CTX 減少[3]。

1.2 B 細(xì)胞耗竭

B 細(xì)胞在SLE 及LN 的發(fā)病過程中起著重要作用，是一個極具吸引力的治療靶點，通過減少B 細(xì)胞數(shù)量及抗體的產(chǎn)生，達到治療LN 的目的。利妥昔單抗（rituximab,RTX）是一種小鼠人嵌合單克隆抗體，與靶抗原CD20 結(jié)合，誘導(dǎo)B 細(xì)胞耗竭。目前，RTX 已在多個臨床研究中顯示出希望，表明其實用性及安全性。然而，RTX 未能在SLE 和LN 兩個隨機試驗中證明其有效性，EXPLORER 試驗Ⅱ/Ⅲ期試驗結(jié)果表明，RTX 并沒有顯示出益處，該試驗排除了伴有嚴(yán)重活動性LN 的患者。此外，LUNAR 試驗，將RTX 與安慰劑進行單一隨機、雙盲安慰劑對照試驗，并將RTX 添加到LN 患者使用激素和MMF 的標(biāo)準(zhǔn)方案中，與安慰劑相比也并未顯示任何顯著療效[4]。隨后這兩項試驗因設(shè)計不良而受到質(zhì)疑和批評，尤其同時予以了高劑量的GC 和全劑量的MMF，這可能會掩蓋RTX 的臨床反應(yīng)。另外，LUNAR 試驗包括一般LN 患者，而之前的大多數(shù)非對照研究都描述了對CTX 或MMF 失敗的難治性LN 患者的療效。不容忽視的是，在一些較小的LN 研究中，RTX 顯示出良好反應(yīng)，并且可以顯著降低激素的劑量[5]。

1.3 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs），包括環(huán)孢霉素A (ciclosporin A ,CSA) 和他克莫司（tacrolimus ,FK506）在LN 中已被廣泛研究。CNIs 結(jié)合并抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，從而阻止T 細(xì)胞的激活和細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄[6]。此外，CNIs 能穩(wěn)定腎足細(xì)胞中肌動蛋白細(xì)胞骨架，通過非免疫機制使蛋白尿減少。以往CNIs聯(lián)合免疫抑制劑一直被用于器官移植，降低排斥反應(yīng)?，F(xiàn)CNIs 已被用作治療LN 的多靶點方法的一部分，加入標(biāo)準(zhǔn)方案中。CNIs 的使用受到如多毛、電解質(zhì)紊亂、高血壓、高脂血癥、神經(jīng)毒性和腎毒性等不良影響的限制。另外，鑒于CNIs 可通過免疫和非免疫機制減少蛋白尿，因此，蛋白尿的減少可能不是CNIs 治療LN 患者的合適終點，治療后可能需進行重復(fù)腎活檢。

voclosporin（trans-ISA247）是CSA 的衍生物。它有一個改良的功能性側(cè)鏈，側(cè)鏈改變了voclosporin 的代謝曲線，可更快速地消除其代謝產(chǎn)物，并誘導(dǎo)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致其效價比CSA 提高了四倍。一項動物研究表明，與CSA 相比，低血濃度的voclosporin 能夠?qū)α馨图?xì)胞增殖、T 細(xì)胞活化表面抗原的表達以及T 細(xì)胞因子產(chǎn)生更強的抑制作用。

1.4 血漿置換和免疫吸附

血漿置換和免疫吸附對于難治性LN 的證據(jù)很少，主要基于單個病例報告和觀察性研究。沈琪等[7]在《血漿置換治療增殖性狼瘡性腎炎（PLN）的系統(tǒng)評價》中得出免疫抑制劑聯(lián)合血漿置換能一定程度改善PLN 的臨床癥狀，但無法改善最終預(yù)后；僅使用血漿置換治療不能改善臨床癥狀及最終。狼瘡性腎炎聯(lián)合研究小組進行了一項隨機對照試驗，觀察重癥LN 患者在標(biāo)準(zhǔn)治療中加入血漿置換，結(jié)果顯示對疾病的預(yù)后沒有改善。另外相關(guān)研究顯示，血漿置換和免疫吸附聯(lián)合免疫抑制劑有助于控制臨床癥狀，縮短病情緩解的時間，減少藥物的不良反應(yīng)及疾病復(fù)發(fā)率，并適用于重癥LN和狼瘡危象患者。對于伴有嚴(yán)重的感染風(fēng)險和顯著的白細(xì)胞減少及藥物治療不佳時，血漿置換和免疫吸附也許能為疾病的控制和緩解提供幫助。其在LN 中的應(yīng)用價值還需通過多中心、大樣本的完全隨機對照試驗來進一步驗證。

1.5 自體外周造血干細(xì)胞移植

目前全世界已報道數(shù)百例難治性SLE 患者行自體干細(xì)胞移植。迄今，最大的兩項研究數(shù)據(jù)來自歐洲血液和骨髓移植組織和美國西北大學(xué)的單中心研究，兩項研究顯示患者5年無病生存率為50%。在一項納入22 例難治性LN 患者予以自體外周造血干細(xì)胞移植的研究中，結(jié)果顯示，82%的患者達到完全緩解，腎功能恢復(fù)的中位時間僅3 個月。中位隨訪72 個月后，5 年總生存率和無病生存率分別為91%和53%，其中2 位患者在隨訪中因感染死亡，移植相關(guān)死亡率為5%。但幾乎所有患者在長期隨訪中都需要再次治療，這意味著自體外周造血干細(xì)胞移植治療之后仍需長期維持治療。

1.6 生物制劑

1.6.1 貝利木單抗（Belimumab）

貝利木單抗（Belimumab）是美國FDA 和歐洲藥物管理局過去幾十年間首個批準(zhǔn)治療活動性SLE 的新藥。Belimumab 是一種重組人免疫球蛋白G1λ 單克隆抗體，其通過與可溶性BAFF 結(jié)合并抑制其生物學(xué)活性。在多項大型多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究中，均顯示了Belimumab 對自身抗體陽性的活動性SLE 的療效。并且與接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者相比，聯(lián)用Belimumab 治療的患者激素用量減少，較少出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，長期器官損害累積減少。

1.6.2 依帕珠單抗（Epratuzumab）

依帕珠單抗（Epratuzumab）是一種CD22 B 細(xì)胞的IgG1 類人源化單克隆抗體，與利妥昔單抗不同的是，其通過干擾B 細(xì)胞受體信號復(fù)合物影響B(tài) 細(xì)胞的活性，而并不明顯減少外周B 細(xì)胞的數(shù)量[8]。Clowse ME 等報道依帕珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療在中重度SLE 患者（不包括LN 患者）中的療效[9]，與安慰劑組相比，在48 周時，依帕珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療并沒有改善療效。

1.6.3 Anifrolumab

有證據(jù)顯示I 型干擾素系統(tǒng)(IFNs)的激活在SLE 和LN 的起病中似乎具有中心調(diào)節(jié)作用[10]，所有Ⅰ型IFNs(包括IFNα/β/ε/κ/ω) 的細(xì)胞信號都是通過Ⅰ型IFN-α/β/ω 受體(IFNAR)介導(dǎo)的，因此，阻斷IFNAR 可能逆轉(zhuǎn)SLE中發(fā)生的部分免疫失調(diào)。Anifrolumab 是一種完全人源性的IgG1κ 單克隆抗體，可與IFNAR 結(jié)合并阻止所有Ⅰ型IFNs 信號傳導(dǎo)。在Anifrolumab 治療中重度SLE 成人患者的Ⅱ期研究結(jié)果顯示[11]，與安慰劑相比,多數(shù)患者達到了主要終點，并且在有較高IFN 信號的患者中有更大的療效。故由此得出Anifrolumab 可顯著降低中重度SLE 患者疾病活性，且耐受性良好[11]。

2 討論

因為激素和免疫抑制劑的引入已經(jīng)極大改善了LN 的治療及預(yù)后，但目前的藥物及治療仍無法滿足廣大臨床的需要，很大一部分LN 患者仍面臨最終進展為終末期腎病及死亡風(fēng)險[12]?，F(xiàn)有的醫(yī)療條件下，對病理分型差、病情反復(fù)不易控制及一線藥物治療無效的患者，根據(jù)個體情況，仍可以嘗試多種治療策略，包括加強輔助治療、一線誘導(dǎo)劑的替換、RTX 及CNIs 的引入、多靶點聯(lián)合治療、自體干細(xì)胞移植甚至新型靶向藥物的嘗試。近年來，伴隨SLE及LN 發(fā)病機制不斷深入的研究，新型靶向藥物的研發(fā)及新療法也在跟進和探索中，但對于狼瘡疾病的全面控制而言，這可能仍將是個較為漫長的過程。