趙孟魚，郭慧雯，潘占海，王青青，馬征

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德）

0 引言

腦梗死后認(rèn)知障礙給社會及個人帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為當(dāng)今社會主要的公共衛(wèi)生事件之一，據(jù)研究約14%-29%[1]的腦梗死患者存在認(rèn)知功能障礙，包括注意力、記憶力、社會認(rèn)知、語言、空間認(rèn)知、感情認(rèn)知等[2]。并且腦梗死后認(rèn)知障礙的患者總有1%--25%的患者4 年內(nèi)發(fā)生阿爾茲海默病的風(fēng)險高于健康患者[3][4]。因此腦卒中后認(rèn)知功能障礙成為研究的熱點(diǎn)，本研究的目的在于發(fā)現(xiàn)腦卒中幸存患者中的危險因素，本文共計檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫自2010 年以來腦梗死后認(rèn)知障礙患者的相關(guān)性研究，超過一半的研究發(fā)現(xiàn)，年齡、受教育程度、中風(fēng)病史是腦梗死后認(rèn)知障礙的重要危險因素，本研究將從腦梗死后認(rèn)知障礙的危險因素、生理機(jī)制、診斷、及治療等方面展開。

1 腦梗死合并認(rèn)知障礙危險因素分析

腦梗死合并認(rèn)知障礙的危險因素多種、多樣，涵蓋范圍較廣，包括年齡、性別、遺傳、飲食習(xí)慣及基礎(chǔ)疾病等，本文將不在一一敘述，就目前的研究熱點(diǎn)進(jìn)行展開。

1.1 高血壓病

高血壓病是常見的腦梗死危險因素之一，其發(fā)病率較高，在歐洲進(jìn)行的一項關(guān)于高血壓病的臨床研究中，積極的管理血壓可以降低腦梗死后認(rèn)知障礙的風(fēng)險[5]，同樣芬蘭Finger 機(jī)構(gòu)研究顯示，積極控制血壓的患者其在發(fā)生腦梗死事件之后，其認(rèn)知功能下降不明顯，而未積極控制血壓組起認(rèn)知下降的較為明顯，并且以記憶力下降尤其突出。

1.2 精神疾病

據(jù)研究體育活動可以延緩老年腦白質(zhì)改變[6]，據(jù)報道參與日間活動及康復(fù)鍛煉的患者，可明顯改善認(rèn)知功能障礙，腦梗死患者由于日?；顒拥南拗?，導(dǎo)致患者精神問題，抑郁和焦慮分別占51.3%和38.5%[7]，并且加重可處理速度，語言、情感認(rèn)知等認(rèn)知功能的損傷。為了改善患者的認(rèn)知功能，需要加強(qiáng)對患者精神疾病的管理[7][8]適時的干預(yù)，從而減輕患者精神疾病對認(rèn)知功能障礙的損傷。

1.3 糖尿病

據(jù)既往的薈萃分析及前瞻性研究顯示糖尿病可增加患者腦梗死后認(rèn)知障礙的風(fēng)險及認(rèn)知障礙的Moca 評分[9]，一項來自糖尿病的隨機(jī)對照研究顯示，強(qiáng)化降糖組與常規(guī)降糖組在腦梗死認(rèn)知功能方面沒有顯著的差異，其可能的機(jī)制是2 型糖尿病可使腦萎縮、腦白質(zhì)破壞、從而降低大腦儲備能力，使腦梗死后認(rèn)知障礙較正常患者明顯增加[10]。

1.4 血脂異常

高膽固醇血癥和腦梗死后認(rèn)知障礙的關(guān)系在業(yè)界仍存在爭議，一項前瞻性研究顯示，高膽固醇血癥可以增加老年患者阿爾茲海默病及血管性癡呆的風(fēng)險[11][12]，然而一項針對于1642 名的常達(dá)30 年的跟蹤性研究沒能證明高膽固醇血癥與腦梗死后認(rèn)知障礙相關(guān)性，實(shí)驗表明，膽固醇在神經(jīng)元細(xì)胞膜的合成及代謝中起重要作用，可回收細(xì)胞膜形成所需的蛋白，維持神經(jīng)元細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，故降低膽固醇的含量可能會惡化認(rèn)知功能障礙及記憶力[13]總之脂代謝異常可能與患者腦梗死后認(rèn)知障礙相關(guān)，并且既往的臨床試驗與研究提供了一些相關(guān)性的證據(jù)，然而扔需要進(jìn)一步研究來明確二者之間的具體聯(lián)系及機(jī)制。

1.5 性別構(gòu)成

就認(rèn)知障礙而言，女性占比較高，而阿爾茲海默病患者中男性更加常見的[14]，然而一項來自鹿特丹的研究數(shù)據(jù)表明，在75-90歲年齡組中腦梗死后認(rèn)知障礙女性發(fā)病率高于男性，一項針對歐洲人群的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，腦梗死后認(rèn)知障礙的發(fā)生率會隨著年齡的增長發(fā)生變化，在79 歲之前，男性發(fā)病率較高，但是85 歲之后女性會更加普遍，其可能與年齡的增加和激素的變化相關(guān)，同時由于腦梗死治療藥物如阿司匹林、重組組織型纖溶酶原激活劑，對于性別作用效果存在差異，導(dǎo)致腦梗死后結(jié)果的不同，進(jìn)而影響腦梗死后認(rèn)知障礙的結(jié)局，因此腦梗死后認(rèn)知障礙的性別差異，仍需要進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

1.6 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化的特征性表現(xiàn)是動脈內(nèi)膜的損傷，從而導(dǎo)致血管壁增厚[15]，其中常以頸動脈內(nèi)膜中層厚度作為觀察指標(biāo)，既往關(guān)于腦梗死后認(rèn)知障礙與頸動脈內(nèi)膜中層厚度的5 項橫斷面研究顯示，較高的頸動脈內(nèi)膜中層厚度與認(rèn)知障礙呈負(fù)相關(guān)，動脈粥樣硬化可以減低腦白質(zhì)和灰質(zhì)的完整性，使顳葉的內(nèi)側(cè)萎縮，近期在法國[16]的一項研究顯示，腦梗死后認(rèn)知障礙與顳葉內(nèi)側(cè)的萎縮存在明顯相關(guān)性。動脈粥樣硬化同時可損傷腦部小血管，損傷微循環(huán)，導(dǎo)致腦白質(zhì)病變，腦白質(zhì)病變可加重腦梗死后認(rèn)知障礙患者的記憶力及執(zhí)行功能減退，加重認(rèn)知損傷，但是其具體機(jī)制及對認(rèn)知障礙影響的嚴(yán)重程度仍需進(jìn)一步的研究。

2 腦梗死合并認(rèn)知障礙的評估

2.1 蒙特利爾認(rèn)知功能量表

Moca 評分是臨床評價認(rèn)知功能障礙常用的評分量表，被多個國家和地區(qū)所接受，它測試的領(lǐng)域比較廣泛，包括短期記憶、視覺空間定位、執(zhí)行功能、注意力、工作記憶、語言等。靈敏度及特異度均較高，是一種比較全面的檢測工具。

2.2 簡明精神狀態(tài)檢查量表

MMSE 其在西方國家[17]的全科醫(yī)師中應(yīng)用比較廣泛扥篩查量表，該量表評估的認(rèn)知領(lǐng)域包括定向力、定位、注意力和計算力等，在中度認(rèn)知障礙中有比較好的表現(xiàn)，但是其在認(rèn)知障礙的準(zhǔn)確性上表現(xiàn)欠佳，尤其在早期認(rèn)知障礙的篩查較其他評價量表上存在一定的不足。

2.3 記憶與執(zhí)行篩查量表（MES）

MES 由兩部分組成，包括測試短期記憶和學(xué)習(xí)、測試執(zhí)行功能，其受教育影響的程度較低。

2.4 成像技術(shù)

頭顱磁共振可以識別識別腦梗死核心壞死部位及面積，明確額葉、顳葉是否存在損傷，為腦梗死認(rèn)知障礙提供影像學(xué)基礎(chǔ)，同時可查看患者腦白質(zhì)病變程度，其加重認(rèn)知損傷的可能性，已有研究表明，海馬體積的變化可在出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙之前發(fā)生顳區(qū)和海馬旁區(qū)皮層的厚度的變化也對預(yù)后具有提示意義.

除傳統(tǒng)的磁共振技術(shù)外，有研究人員應(yīng)用不太傳統(tǒng)的核磁技術(shù)來研究腦梗死對認(rèn)知的影響[18]，其中以彌散張量成像（DTI）應(yīng)用較為廣泛，其主要是測量氫在六個非共線方向的運(yùn)動，來檢測定向擴(kuò)散的程度，在未損傷的組織中擴(kuò)散相對較高，DTI 常用的測量方法是各項異性指數(shù)（FA），范圍是0 到1。皮層下的缺血性病變其FA 評分較低，同時也有研究探討小血管病對主要白質(zhì)纖維束的影響以及皮層下梗死與皮層厚度的關(guān)系[19]，同時研究發(fā)現(xiàn)FA評分和記憶力、注意力、執(zhí)行功能等關(guān)心呈負(fù)相關(guān)[20]。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 腦小血管病變學(xué)說

腦小血管病變是一組涉及腦部小動脈、小靜脈、毛細(xì)血管病變的病理病理過程，臨床表現(xiàn)多種、多樣，以頭顱磁共振影像學(xué)改變?yōu)橹?，包括腦白質(zhì)病變、腔隙性腦梗死、腦萎縮等[21][22]。年齡和高血壓病相關(guān)的腦小血管病及腦血管淀粉樣變性是其主要的疾病表現(xiàn)形式。一般認(rèn)為腦小血管病變多是由供應(yīng)腦白質(zhì)的深部的穿通動脈狹窄和閉塞引起，腦小血管病變與腦梗死后認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)[23][24]。既往的研究顯示[25]，腦小血管病病變導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變與腦梗死后認(rèn)知功能障礙存在明顯相關(guān)性，在輕中度腦梗死患者中腦白質(zhì)病變患者不論梗死的部位，其發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險均高于無腦白質(zhì)病變的患者，腦小血管病變后導(dǎo)致血管內(nèi)物質(zhì)滲出周圍組織，同時血腦屏障破快，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元破壞，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷，并且腦小血管病變也參與了阿爾茲海默病的發(fā)病，二者發(fā)病過程存在重合。同時Kang 等人提出，腦白質(zhì)病變的部位與數(shù)量直接決定了腦梗死認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度，受影響最大的是執(zhí)行功能和心理處理速度。

3.2 炎癥學(xué)說

病理研究顯示，腦梗死后可觸發(fā)機(jī)體的炎癥機(jī)制，活化的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞浸潤在血管周圍，釋放炎癥因子，釋放的這些炎癥因子有血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9、SAA 等物質(zhì)[26]，一方面他們可以直接攻擊細(xì)胞基質(zhì)，破快有髓纖維，破壞髓鞘，另一方面可以對血腦屏障造成損傷。從而引起認(rèn)知功能損傷。同時也有研究顯示在腦梗死合并認(rèn)知障礙的患者腦組織中找到了血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9 的存在[27]，因此血管周圍炎性細(xì)胞中血清基質(zhì)金屬蛋白酶的發(fā)現(xiàn)提示了其在其參與了該炎癥的過程，并進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降。

4 腦梗死后認(rèn)知功能障礙的治療

腦梗死后認(rèn)知障礙的治理的共同基礎(chǔ)是神經(jīng)可塑性，神經(jīng)可塑性被認(rèn)為是對外界環(huán)境刺激做出的新反應(yīng)[28]，大腦可重新組織和學(xué)習(xí)丟失的那部分功能，研究人員發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能訓(xùn)練課改變大腦休息時固有的活動及其結(jié)構(gòu)連接，在動物模型中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)可塑性的證據(jù)，如突觸密度增加、海馬體積增大等。

4.1 認(rèn)知康復(fù)

認(rèn)知功能障礙是腦梗死患者中除肢體活動障礙以外較為常見的損傷，其對患者的生活治療造成了影響，近年來認(rèn)知康復(fù)漸漸走進(jìn)人們的視野，被認(rèn)為是目前提高和維持腦梗死后認(rèn)知功能障礙的較為有效的手段，豐富環(huán)境作為認(rèn)知康復(fù)的重要一環(huán)，其已被證實(shí)可以促進(jìn)生長因子的分泌[29]，促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)生、突出建立和腦重塑中起著重要作用，認(rèn)知康復(fù)的目標(biāo)是提高患者感知信息、理解信息和正確回答信息的能力。

4.2 藥物治療

大量臨床試驗表明腦梗死后認(rèn)知功能障礙存在與阿爾茲海默病類似的膽堿能神經(jīng)傳遞障礙，通過對阿爾茲海病的臨床試驗表明，乙酰膽堿酯酶抑制劑通過增加突出中乙酰膽堿的含量改善阿爾茲海默病的認(rèn)知功能，通過對腦梗死后認(rèn)知障礙的研究，其有一定的效果，因此膽堿酯酶抑制劑被認(rèn)為是腦梗死后認(rèn)知障礙的潛在治療藥物，但其藥物的劑量應(yīng)用及臨床效果仍需大量臨床試驗進(jìn)一步驗證，目前用于治療阿爾茲海默病的藥物，包括多奈哌齊、加蘭他敏和美金剛，已顯示對腦梗死后認(rèn)知功能障礙患者有一定的認(rèn)知獲益。多奈哌齊僅對腦梗死后認(rèn)知障礙的認(rèn)知獲益顯示出一定臨床效果，加蘭他敏對混合性癡呆顯示出一定的獲益。其他藥物如美金剛、尼莫地平和吡拉西坦的益處尚不明確。其他一些補(bǔ)充劑和草藥療法，如胞二磷膽堿、石杉堿甲和長春西汀，也在腦梗死后認(rèn)知障礙患者中進(jìn)行了研究，但其有益作用尚不十分確定[30]。

5 展望

隨著時代的發(fā)展與進(jìn)步，計劃生育的實(shí)施，我國目前正在進(jìn)入人口老齡化社會，且生命的長度也在不斷增加，腦梗死后認(rèn)知障礙的發(fā)生率逐漸升高，進(jìn)而成為一個社會性問題，腦梗死后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制尚不能明確，其治療仍需大量研究以進(jìn)一步驗證，因此未來的研究需要圍繞腦梗死后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制及治療展開，為腦梗死后認(rèn)知障礙的治療提供依據(jù)。