李丹丹，格根塔娜

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院口腔科，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特）

0 引言

根尖周病是一種炎癥性骨吸收疾病，其病變的過(guò)程是機(jī)體對(duì)根管系統(tǒng)內(nèi)抗原物質(zhì)病理免疫反應(yīng)的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，許多細(xì)胞因子都參與了根尖骨組織的破壞、吸收與再生。與骨吸收相關(guān)的因子有：核因子kb 受體激動(dòng)子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand， RANKL）、白細(xì)胞介素-1 （ interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor ，TNF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）等[1-3]。與骨再生相關(guān)的因子有：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β （transforming growth factor beta，TGF-β）、IL-4、干擾素（interferon，IFN）等[1-3]

1 根尖周炎中骨吸收相關(guān)因子

RANKL 屬于腫瘤壞死因子配體家族，參與了破骨細(xì)胞分化、增殖及骨吸收等過(guò)程。RANK 作為RANKL 的受體，表達(dá)于破骨細(xì)胞前體或成熟的破骨細(xì)胞表面，和RANKL 結(jié)合后激活，其胞漿部分和TRAF6 結(jié)合，激活下游MKK，活化MAPKs 蛋白激酶途徑（包括p38、ERK 和JNK），在活化下游信號(hào)分子ATF2、c-Fos、c-Jun 或NFATc1等，從而調(diào)節(jié)參與破骨細(xì)胞分化的相關(guān)基因，促進(jìn)破骨細(xì)胞分裂及成熟，對(duì)骨吸收起到促進(jìn)作用。[1]除此之外，核因子κB（Nuclear Factor kappa Beta，NF-κB）在調(diào)控IL-1、TNF 等的轉(zhuǎn)錄及促進(jìn)破骨細(xì)胞分化因子（osteoclast differentiation factor，ODF）的表達(dá)方面起到了關(guān)鍵的作用，被認(rèn)為是破骨過(guò)程中的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子。

IL-1 作為破骨細(xì)胞激活因子中的一種，作用于成骨細(xì)胞，刺激RANKL 表達(dá)，RANKL 和RANK 結(jié)合，促進(jìn)前破骨細(xì)胞成熟，并且促進(jìn)骨髓細(xì)胞形成破骨細(xì)胞，來(lái)加強(qiáng)骨吸收。還有研究報(bào)道證明可刺激大鼠成骨細(xì)胞合成膠原酶，來(lái)促進(jìn)骨基質(zhì)的降解。

TNF-α 作為促炎癥因子，通過(guò)激活炎性白細(xì)胞、改善血管通透性等途徑來(lái)引起或加重局部炎癥反應(yīng)[4]。它也是有力的骨刺激因子，參與RANKL/RANK 骨代謝系統(tǒng)，促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化及成熟。此外，在慢性根尖周炎的根管滲出物中能檢測(cè)到高濃度的TNF-α。而TNF-α、IL-1 是由根尖周病損處活化的巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生[4]。研究證明TNF-α 和IL-1 具有相似的生物學(xué)效應(yīng)，在某些方面表現(xiàn)出協(xié)同作用。

2 根尖周炎骨再生相關(guān)因子

VEGF 作為一種趨化因子和有絲分裂原，在多種炎癥性疾病中發(fā)揮作用，不僅促進(jìn)炎癥的發(fā)展，而且參與骨的重建與再生。Artese等人在2002 年發(fā)現(xiàn)VEGF 在發(fā)炎的牙髓中的表達(dá)增加。Karali 等在2014 年發(fā)現(xiàn)VEGF 與其主要受體VEGFR2 結(jié)合，在內(nèi)皮細(xì)胞存活和血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。D‘Alimonte 等人在2011 年和Bae 等人在2018 年發(fā)現(xiàn)VEGF 在體外促進(jìn)hDPSCs 增殖、具有成骨分化潛能且促血管生成[5]。有實(shí)驗(yàn)研究表明VEGF 在根尖周肉芽組織的纖維組織中表達(dá)模式與損傷愈合過(guò)程有很多相同之處，進(jìn)而被認(rèn)為在根尖周炎骨吸收部位檢測(cè)到破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞均有VEGF 表達(dá)，認(rèn)為VEGF 即可以促進(jìn)血管生成又能刺激骨再生。

TGF-β 是蛋白質(zhì)家族，是組織和細(xì)胞對(duì)損傷反應(yīng)產(chǎn)生的重要物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的功能。它抑制骨吸收的機(jī)制是通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的形成、促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)的。[6]TGF-β 可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的表達(dá)及分化，加速Ⅰ型膠原和骨鈣素的合成，上調(diào)堿性磷酸酶的活性，進(jìn)一步提高骨小梁上礦物質(zhì)的沉積。在骨再生方面發(fā)揮重要的作用。[7]除此之外，TGF-β 還是慢性炎癥部位軟硬組織再生的重要物質(zhì)，它可以活化巨噬細(xì)胞、刺激成纖維細(xì)胞增殖、促進(jìn)結(jié)締組織纖維合成、促進(jìn)局部血管生成等作用來(lái)降低宿主炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肉芽組織形成及創(chuàng)傷愈合。TGF-β 在牙槽骨中的含量較高，是制衡成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞協(xié)調(diào)的關(guān)鍵因子[6]。

干擾素γ（IFN-γ）作為一種促炎因子，除了具有抵抗病毒的功能、抑制細(xì)胞有絲分裂與抗腫瘤的功能、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，在骨形成方面，它還可以通過(guò)抑制成熟破骨細(xì)胞的活化及IL-1、TNF 刺激的骨吸收，來(lái)抑制炎癥相關(guān)的病理性骨吸收[8]。

IL-4 主要由Th2 和肥大細(xì)胞產(chǎn)生，典型的Th2 細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)發(fā)展進(jìn)程中可刺激體液免疫反應(yīng)，抑制Th1 促炎反應(yīng)和骨吸收[9-11]。實(shí)驗(yàn)研究證明IL-4 在治療后的急性根尖炎的炎癥過(guò)程中也可能具有重要的調(diào)節(jié)作用[8]。由于其具有上調(diào)OPG 水平和抑制促炎反應(yīng)的能力，在軟硬組織修復(fù)中被稱為潛在的保護(hù)性介質(zhì)。除IL-4 外，IL-33 還與Th2 反應(yīng)有關(guān)，并在骨保護(hù)作用方面表現(xiàn)出類似的特性，如抑制破骨細(xì)胞分化。研究表明Th2 型趨化因子CCL22（可由IL-4 誘導(dǎo)）通過(guò)Tregs 趨化作用減輕牙周病變的嚴(yán)重程度[12]。

3 根尖周炎骨代謝平衡相關(guān)因子

白細(xì)胞介素-6（ interleukin-6，IL-6）作為一種細(xì)胞因子，既能促進(jìn)炎癥發(fā)展，又能誘導(dǎo)骨吸收。在免疫調(diào)節(jié)方面，刺激成熟的B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞、活化T 細(xì)胞及促進(jìn)造血功能。在骨吸收中，則通過(guò)刺激成骨細(xì)胞分泌RANKL，間接促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、成熟來(lái)促進(jìn)骨吸收。同時(shí)促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的生成，從而促進(jìn)骨基質(zhì)的降解。IL-6 還能直接影響成骨細(xì)胞的活化，并且通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素、IL-1、集落刺激因子等因子，為具有破骨能力的成熟破骨細(xì)胞發(fā)揮作用而創(chuàng)造微環(huán)境[7]。

IL-33 是屬于IL-1 家族的一個(gè)多功能細(xì)胞因子，與IL-1 家族成員IL-1β 和IL-18 有相似的基因序列及結(jié)構(gòu)。IL-33 在胞內(nèi)及胞外均可發(fā)生作用[13]，尤其在骨代謝機(jī)制方面發(fā)揮巨大的作用[14,15]。在破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中，IL-33 及其受體ST2 均可表達(dá)。目前IL-33/ST2 在骨代謝中的作用還沒有定論。一方面抑制骨吸收，一方面通過(guò)不依賴于 RANKL/RANK 系統(tǒng)來(lái)刺激破骨細(xì)胞的形成。

研究表明，IL-33 可以促進(jìn)人CD14+細(xì)胞向成破骨細(xì)胞分化[16]， 并且調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形成機(jī)制是通過(guò)典型的IL-33/ST2 通路而非RANKL/RANK 徑。還有研究發(fā)現(xiàn)[17]IL-33 可以通過(guò)ERK 和p38MAPK 通路促進(jìn)RANKL 表達(dá)，間接影響骨吸收。但是某些[18,19]研究結(jié)果與此相反。這些研究[20]結(jié)果表明，IL-33作為骨保護(hù)性因子，可以抑制破骨細(xì)胞生成和局部骨組織破壞。它可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡及減少，刺激抗破骨細(xì)胞因子的分泌[21]，并且通過(guò)抑制RANKL誘導(dǎo)的NFATC1 信號(hào)通路，抑制破骨細(xì)胞形成[22]。Velickovic 等[23]研究IL-33 及其受體ST2 在小鼠根尖周炎中的表達(dá)程度，認(rèn)為IL-33/ST2 信號(hào)通路在根尖周炎的作用機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。

4 展望

綜上所述，細(xì)胞因子在慢性根尖周炎的發(fā)病作用及機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，目前在慢性根尖周病損組織中的許多細(xì)胞因子作用機(jī)制尚不明確，仍需我們進(jìn)一步研究，從而為今后慢性根尖周組織的治療及防治提供理論依據(jù)及實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。