李朝陽，徐光勇

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶）

1 背景

尿路上皮癌可發(fā)生于整個(gè)泌尿系，包括上尿路（腎盂和輸尿管）和尿道，但最常見于膀胱。膀胱癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，2008 年膀胱癌居中國惡性腫瘤發(fā)病率第8 位，居中國男性泌尿生殖系惡性腫瘤發(fā)病率第1 位[1,2]。根據(jù)膀胱癌的浸潤深度可分為非肌層浸潤性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌。大約75%患者被診斷為非肌層浸潤性膀胱癌，治療以經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除為主，術(shù)后輔以卡介苗膀胱灌注，預(yù)后較好[3]。而肌層浸潤性膀胱癌預(yù)后較差，5 年生存率低于50%，10% 至15% 的患者在初診時(shí)即發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移[4,5]。對(duì)于不可根治性切除的膀胱癌患者，以鉑類為基礎(chǔ)的化療為一線治療。常用的有MVAC（甲氨蝶呤、長春堿、阿霉素、順鉑）方案，客觀有效率為69%[6]。近年提出了一種劑量密集的MVAC 方案，與原MVAC 方案相比，效果更佳，完全有效率（CR）更高（21%比9%），總有效率（ORR）更高（64%比50%，P=0.06），中位生存期相當(dāng)（15.1 個(gè)月比14.9 個(gè)月）[7,8]。另一種常用方案是GC（吉西他濱和順鉑），其結(jié)果與原MVAC 相比，中位生存期相當(dāng)（14.0vs.15.2 個(gè)月），毒性較小[9]。盡管有這些改進(jìn)，接受化療的患者的總生存期（OS）中位數(shù)約為15 個(gè)月，5 年生存率為13-22%[5，8，9]。近年來，我們對(duì)惡性腫瘤免疫機(jī)制的認(rèn)識(shí)取得了新的進(jìn)展，在治療包括UC 在內(nèi)的各種實(shí)體性惡性腫瘤方面取得了重大成果。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIS）是該領(lǐng)域的主要藥物，通過抑制腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制，提高機(jī)體的抗腫瘤活性[10]。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

在生理?xiàng)l件下，免疫系統(tǒng)通過對(duì)腫瘤特異性抗原的識(shí)別來消除腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）是直接或間接攻擊腫瘤細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞，這些細(xì)胞的激活受到多種共刺激和共抑制受體信號(hào)即所謂的免疫檢查點(diǎn)和炎性細(xì)胞因子的嚴(yán)格調(diào)控。腫瘤細(xì)胞可以通過激活細(xì)胞程序性死亡受體1（Pd-1）和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）等共抑制受體來逃避宿主的抗腫瘤反應(yīng)。其中Pd-1 有兩種主要配體，程序性死亡配體1 和2（Pd-L1/Pd-L2）在抗原提呈細(xì)胞（APC）和癌細(xì)胞上表達(dá)，與Pd-1 相互作用抑制T 細(xì)胞功能，從而逃避抗腫瘤反應(yīng)。因此，針對(duì)這些免疫檢查點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，會(huì)增強(qiáng)包括尿路上皮癌在內(nèi)的多種腫瘤的抗腫瘤反應(yīng)，達(dá)到治療效果。

3 ICIS 治療鉑基化療后的晚期尿路上皮癌

目 前，F(xiàn)DA 批 準(zhǔn) 了 五 種ICIS，包 括 兩 種 抗PD-1 抗體（pembrolizumab 和nivolumab） 和 三 種 抗PD-L1 抗 體（atezolizumab、avelumab 和durvalumab），用于治療鉑基化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期尿路上皮癌患者。其中只有pembrolizumab 有來自大規(guī)模隨機(jī)III 期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-045）的有力證據(jù)支持，以下匯總了五種ICIS 的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。

3.1 Pembrolizumab

Pembrolizumab 是 一 種 抗PD-1 的 人 源 化 單 克 隆IgG 4κ 同型抗體，在Ib KEYNOTE-012 研究中顯示出抗腫瘤活性[11]。在此研究中，33 例PD-L1 表達(dá)陽性的患者被診斷為不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。在13 個(gè)月的中位隨訪時(shí)間里，ORR 為26%，CR 率為11%，并且有較高的安全性。這項(xiàng)研究促成了第二階段研究（KEYNOTE-052）和第三階段試驗(yàn)（KEYNOTE-045）[12,13]。KEYNOTE-045 是第三期開放標(biāo)簽隨機(jī)試驗(yàn)，比較了pembrolizumab與二線化療方案（包括紫杉醇，多西他賽，和長春氟寧）治療在鉑基化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的尿路上皮癌患者[12]。該研究隨機(jī)將542 例患者按1：1 的比例隨機(jī)分為兩組，一組每3 周服用一次pembrolizumab 200 mg，共270例；另一組由研究者選擇化療方案（紫杉醇84 例、多西他賽84 例、長春氟寧87 例，每三周一次）。本試驗(yàn)的共同主要終點(diǎn)是OS 和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，F(xiàn)PS），同時(shí)在整組人群和pd-L1 高表達(dá)亞組人群中進(jìn)行評(píng)估。本實(shí)驗(yàn)采用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 檢測PD-L1 的表達(dá)，PD-L1 陽性評(píng)分（CPS，Pd-L1 染色陽性的腫瘤細(xì)胞和浸潤免疫細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)的百分比）為10%及以上視為PD-L1 高表達(dá)。

這項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，pembrolizumab 治療組與化療組相比，無論pd-L1 高低，OS 在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均有了較為顯著的改善?？?cè)巳?的OS 中 位 數(shù) 分 別 為10.3 個(gè) 月 和7.4 個(gè) 月（HR 0.73；95%CI：0.59～0.91；P=0.002）。PD-L1 高表達(dá)人群的OS 中位數(shù)分別為8.0個(gè) 月 和5.2 個(gè) 月（HR 0.57；95%CI：0.37～0.88；P=0.005）。然 而，兩組間的PFS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？?cè)巳篜FS 中位數(shù)分別為2.1個(gè)月和3.3 個(gè) 月（HR 0.98，95%CI：0.81～1.19）；P=0.42）。Pd-L1高 表 達(dá) 人 群PFS 也 無 明 顯 差 異（HR 0.89；95%CI：0.61～1.28；P=0.24）。但是，pembrolizumab 治療組客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）顯著提高，為21%，化療組ORR 為11%（P=0.001）。此外，pembrolizumab 的療效持續(xù)時(shí)間比化療長，估計(jì)在pembrolizumab 治療組和化療組中，持續(xù)時(shí)間至少為12 個(gè)月的患者的百分比分別為68%和35%。并且不良反應(yīng)（AES）的報(bào)告率在pembrolizumab 治療組低于化療組（所有級(jí)別：61% vs 90%；3 級(jí)、4 級(jí)或5 級(jí)：15% vs 49%）。根據(jù)這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果，無論P(yáng)D-L1 表達(dá)高低，pembrolizumab 都被FDA 批準(zhǔn)用于鉑基化療失敗后的尿路上皮癌患者。

3.2 其 他ICIS（atezolizumab、nivolumab、avelumab 和durvalumab）

Atezolizumab 是一種抗pd-L1 抗體，在膀胱癌患者的Ⅰ期臨床研究中顯示了一定的抗腫瘤活性、持久的反應(yīng)以及較低的毒性[14,15]。在這些成果的基礎(chǔ)上，啟動(dòng)了單臂、兩隊(duì)列、II 期研究（IMHRIVE 210）[16,17]。其中一組晚期UC 患者，其疾病在以鉑為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展，atezolizumab 顯示出持久的抗腫瘤活性和良好的耐受性。并且表明PD-L1 表達(dá)的增加與反應(yīng)增加成正相關(guān)[16]。 為了證實(shí)atezolizumab 在鉑基化療后的療效，啟動(dòng)了一項(xiàng)開放性隨機(jī)III 期試驗(yàn)（IMVigor 211），將其與研究者選擇的化療方案（包括紫杉醇、多西紫杉醇和長春氟寧）進(jìn)行比較[18]。隨機(jī)將931 例患者按1：1 的比例隨機(jī)分為兩組，每3 周服用atezolizumab 1200 mg（n=467）或接受化療方案治療（n=464）。此試驗(yàn)用免疫組織化學(xué)方法（VENTANA SP142 assay）評(píng)估PD-L1 的表達(dá)，通過腫瘤微環(huán)境中PD-L1 染色陽性的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（immune cell，IC）的百分比來界定PD-L1 表達(dá)：IC0（＜1%），IC1（≥1%，＜5%），和IC2/3（≥5%）。 在Pd-L1 高 表 達(dá)（IC2/3）人 群 中，atezolizumab 治療組與化療組OS 無顯著性差異，平均OS 分別為11.1 個(gè)月和10.6 個(gè)月（HR 0.87；95%CI：0.63～1.21；P=0.41）。但與化療相比，atezolizumab 的安全性較好，療效持續(xù)時(shí)間更長。盡管該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)無明顯差異，但在鉑基化療后患者中使用atezolizumab 依然是有益的。

Nivolumab 是一種抗PD-1 抗體，在開放性I/II 期研究中，對(duì)其安全性和抗腫瘤活性進(jìn)行了研究[19,20]。對(duì)于晚期尿路上皮癌患者，在進(jìn)行鉑基為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展，nivolumab 單藥治療顯示了有效且持久的反應(yīng)，以及可接受的安全性[20]。這些結(jié)果支持了一項(xiàng)針對(duì)鉑后化療患者的單臂II 期研究[21]。該試驗(yàn)共納入270 例患者，每2 周使用一次nivolumab 3mg/kg。在265 例可評(píng)價(jià)的患者中，ORR 約為20%，CR 為2%。在這項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，F(xiàn)DA 通過了nivolumab 的加速批準(zhǔn)，并建議每2 周靜脈注射240mg。

Avelumab 是一種抗pd-L1 抗體，最初在一些實(shí)體惡性腫瘤（JAVELIN Solid Tumor study）的I 期、開放標(biāo)記、劑量擴(kuò)張研究中進(jìn)行了評(píng)估[22-24]。為了評(píng)估avelumab 治療晚期尿路上皮癌的患者的安全性和療效，對(duì)JAVELIN Solid Tumor study 中的兩個(gè)隊(duì)列進(jìn)行了綜合分析[25]。共有249 例患者符合條件，每2 周用10 mg/kg 的avelumab 進(jìn)行治療。在161 例可評(píng)價(jià)的患者中，ORR為17%，CR 為6%。avelumab 顯示出可接受的安全性，最常見的AES 是輸液相關(guān)反應(yīng)（29%）和疲勞（16%）。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)avelumab，并建議每2 周在60 分鐘內(nèi)靜脈注射10mg/Kg。為了避免與輸液相關(guān)的反應(yīng)，建議在前四次注射avelumab 之前，先使用抗組胺和對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行預(yù)防。

Durvalumab 是一種抗PD-L1 抗體，在I/II 期開放性劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究中，對(duì)其安全性和抗腫瘤活性進(jìn)行了研究[26,27]。晚期尿路上皮癌患者每2 周使用durvalumab 10 mg/kg。在182 例鉑基化療后的可評(píng)價(jià)的患者中，durvalumab 顯示出良好的抗腫瘤活性，ORR 分別為18%和3%，且安全性較好?；谶@些數(shù)據(jù)，美國食品和藥物管理局（FDA）通過了durvalumab 的加速批準(zhǔn)。

4 ICIS 用于一線治療不符合順鉑化療患者

在腎功能受損的晚期尿路上皮癌患者中，多達(dá)50% 的患者不能接受以順鉑為基礎(chǔ)的化療，盡管目前這是標(biāo)準(zhǔn)一線治療[28]。但是包括卡鉑聯(lián)合化療和單藥化療在內(nèi)的多種治療方案與順鉑化療相比效果較差。因此，對(duì)不符合順鉑化療指征的患者進(jìn)行替代治療方法的開發(fā)尤其迫切[9，29，30]。2017 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)將pembrolizumab 和atezolizumab 作為不符合順鉑化療指征的晚期尿路上皮癌患者的一線治療。

4.1 Pembrolizumab

一項(xiàng)單臂II 期研究（KEYNOTE-052）對(duì)pembrolizumab 用于不符合順鉑化療指征的患者進(jìn)行了研究[13]。不合格順鉑化療患者至少符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一：東方合作腫瘤學(xué)組（ECOG）體力狀況2 級(jí)，肌酐清除30-60mL/min，≥2 級(jí)聽力損失，≥2 級(jí)周圍神經(jīng)病變，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)心功能Ⅲ級(jí)。該研究共納入370 例患者，每3 周服用一次pembrolizumab 200 mg。中位隨訪時(shí)間為5 個(gè)月，ORR 為24%，CR 為5%，研究截止時(shí)83%的患者仍有反應(yīng)。根據(jù)這項(xiàng)研究的成果，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn)pembrolizumab作為不符合順鉑化療的晚期尿路上皮癌患者的一線治療。然而，F(xiàn)DA 根據(jù)正在進(jìn)行的第三階段試驗(yàn)（KEYNOTE-361）的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)Pd-L1 低表達(dá)的患者（CPS＜10%），單用pembrolizumab 比接受鉑基化療的患者生存率更低。FDA 故限制pembrolizumab 用于Pd-L1 高表達(dá)（CPS ≥10%）的患者。

4.2 Atezolizumab

針對(duì)不符合條件的順鉑患者，采用單臂二階段研究（IMHREY 210）進(jìn)行評(píng)估[18]。其中一組由未接受治療的不符合順鉑化療的患者組成，每3 周服用一次atezolizumab 1200mg，鉑基化療后的另一組患者進(jìn)行相同的治療。共有119 例患者接受了atezolizumab治療，ORR 為23%，CR 為9%，中位隨訪時(shí)間為17.2 個(gè)月。FDA加速批準(zhǔn)阿特珠單抗作為不符合順鉑化療的患者的一線治療，但與pembrolizumab 一樣，F(xiàn)DA 也限制atezolizumab 用于PD-L1 高表達(dá)（IC2/3）的不符合順鉑化療患者。

5 與pembrolizumab 有關(guān)的不良反應(yīng)

KEYNOTE-045 試 驗(yàn) 顯 示，61% 的 接 受 過pembrolizumab 治療的患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，其中最常見的是瘙癢（20%）、疲勞（14%）和惡心（11%）[12]。15% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，而每例不良事件的發(fā)生率均小于5%。Wang 等人通過一項(xiàng)基于實(shí)體癌癥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的綜合分析報(bào)告了pembrolizumab的安全性[32]。他們共分析了3，922 名患者，并報(bào)告了包括皮疹（15%）、疼痛（14%）、瘙癢（18%）、白癜風(fēng)（11%）、關(guān)節(jié)痛（11%）和口干（10.0%）在內(nèi)的所有級(jí)別不良反應(yīng)的發(fā)生率，而嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率則較低。并且其他抗PD-1/Pd-L1 抗體不良反應(yīng)的發(fā)生率相似[10]。

免疫相關(guān)的不良事件是ICIS 的特征性事件，臨床醫(yī)師需密切監(jiān)測以便于管理。以下免疫相關(guān)的不良反應(yīng)已被報(bào)道：肺炎，結(jié)腸炎，肝炎，腎炎，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退，甲狀腺炎，垂體炎，1 型糖尿病，關(guān)節(jié)炎，肌炎，吉蘭-巴雷綜合征，胰腺炎和皮膚反應(yīng)[33]。在KEYNOTE-045 試驗(yàn)中，17%的患者記錄到不同級(jí)別的免疫相關(guān)不良事件，其中3、4、5 級(jí)事件的發(fā)生率為：肺炎（2%）、結(jié)腸炎（1%）和腎炎（1%）[12]。

6 ICIS 正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)

目前，對(duì)不能切除或轉(zhuǎn)移性UC 的順鉑合格患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療是以順鉑為基礎(chǔ)的化療。pembrolizumab 正被調(diào)研可否作為一線治療用于符合鉑類化療的晚期UC 患者。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)III 期三臂隨機(jī)試驗(yàn)（KEYNOTE-361），包括吉西他濱聯(lián)合順鉑/卡鉑組、pembrolizumab 單藥治療組和安慰劑聯(lián)合吉西他濱和順鉑/ 卡鉑組。估計(jì)總登記人數(shù)為990 名患者，本次試驗(yàn)的共主要終點(diǎn)是FPS 和OS。Atezolizumab 也正在進(jìn)行類似設(shè)計(jì)的III 期試驗(yàn)（IMvigor130）。

另一種聯(lián)合治療的策略是將抗Pd-1/Pd-L1 抗體與其他ICIS（如針對(duì)CTLA-4 通路的抗體，包括ipilimumab 和tremelimumab）聯(lián)合使用。目前一項(xiàng)評(píng)估nivolumab 1mg/kg 聯(lián)合ipilimumab 3mg/kg，用于治療晚期尿路上皮癌的III 期試驗(yàn)（CheckMate 901）正在進(jìn)行中。在開放性III 期試驗(yàn)（CheckMate 901）中，單用durvalumab 或durvalumab 與 tremelimumab 聯(lián)用也正在與鉑類化療進(jìn)行比較。Avelumab 除了用于不可切除或轉(zhuǎn)移性UC 的一線和二線治療外，目前有試驗(yàn)（JAVELIN Bladder 100 study）正在評(píng)估其在患者維持治療中的作用，納入的患者患者已經(jīng)完成了至少四個(gè)周期的鉑基化療，但沒有疾病進(jìn)展的證據(jù)。這些ICIS 試驗(yàn)的結(jié)果可能會(huì)影響晚期尿路上皮癌患者的治療策略。

7 結(jié)語

PD-1/PD-L1 抑制劑用于治療晚期尿路上皮癌取得重大進(jìn)展，給這類患者帶來新的希望。pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、avelumab 和durvalumab 均被FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期尿路上皮癌，其中pembrolizumab、atezolizumab 還可作為不符合順鉑化療患者的一線治療。并且試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明與Pembrolizumab有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低。然而目前試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，需要進(jìn)行更多的試驗(yàn)來評(píng)估其療效和不良反應(yīng)，進(jìn)一步評(píng)估適應(yīng)癥以及最佳的用藥組合，使得更多患者真正獲益。