張策 尹忠誠 沈男 鄭芳芳 王軍升 李也

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease, CKD)已經(jīng)成為影響全民健康水平的重要疾病[1]。研究發(fā)現(xiàn)，成人年齡每增加10歲，CKD的發(fā)病率就增加1.74倍[2]。老年人隨著年齡增長，估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)逐年下降，且呈現(xiàn)加速下降的趨勢；但是也有部分老年人eGFR保持穩(wěn)定，沒有明顯下降[3-5]。近年來一些橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，TG、LDL水平升高和HDL水平下降是成年人eGFR下降的獨立危險因素[6-7]。然而相關(guān)研究大多數(shù)為橫斷面研究，在社區(qū)老年人中縱向分析血脂異常與eGFR快速下降的關(guān)系仍少見報道。本研究旨在通過比較宿遷地區(qū)社區(qū)老年人基線及4年后eGFR水平的變化情況，探討社區(qū)老年人血脂水平與eGFR快速下降的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 研究對象 基線人群來自2014年10～11月宿遷市宿城區(qū)2個社區(qū)的≥ 65歲老年健康管理人群。排除標準：年齡≥85歲；基線eGFR數(shù)據(jù)缺失；eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)；存在腎臟疾病既往史，包括自身免疫性腎病、藥物性腎病、腎炎、腎纖維化、腎衰或腎移植、糖尿病腎病等繼發(fā)性腎?。淮嬖诟闻K疾病既往史，包括脂肪肝、肝炎、肝硬化?；€共1411人入選。2018年10～11月收集隨訪數(shù)據(jù)，排除死亡(87例)和失訪(32例)后，最終研究對象為1292例。本研究方案已獲徐州醫(yī)科大學附屬宿遷醫(yī)院倫理委員會審批，所有研究對象均由本人簽署知情同意書。

1.2 一般資料收集 通過標準問卷面對面收集研究對象的社會人口學特征、生活方式、自我報告疾病等信息。飲酒定義為過去12個月里，每周至少1次喝半兩高度白酒或1兩低度白酒。吸煙定義為每天至少吸煙1支且持續(xù)半年以上。體格檢查包括身高、體質(zhì)量、血壓和腰圍。使用標準化的自動電子血壓計(HEM-907；Omron)測量3次血壓，每次間隔2 min，取3次血壓測量值的平均值作為血壓測量結(jié)果。體質(zhì)量和身高的測量精度分別為0.1 kg和0.1 cm。BMI在24～28為超重，28以上為肥胖。DM定義為FPG≥7.0 mmol/L，或既往被診斷為DM，正在使用降糖藥或胰島素類藥物。

1.3 血脂檢測方法 研究人群于清晨抽取5 mL空腹靜脈血，靜置30 min，3000 r/min離心10 min后在徐州醫(yī)科大學附屬宿遷醫(yī)院檢驗科完成。應(yīng)用自動分析儀檢測FPG、TG、TC、LDL、HDL和血清肌酐(serum creatinine，Scr)，采用免疫透射比濁法測定載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，APOA1)和載脂蛋白B(apolipoprotein B，APOB)。所有檢測項目在檢測前均由檢驗科定標，減少實驗室誤差。

1.4 定義和分組 采用慢性腎臟病流行病學合作研究公式(chronic kidney disease epidemiology collaboration equation，CKD-EPI)計算eGFR[8]。腎功能快速下降定義為eGFR下降速度≥3 mL/(min·1.73 m2·年)[9]。

單一血脂異常標準參考《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[10]。TC異常定義為TC≥6.2 mmol/L，TG異常定義為≥2.3 mmol/L，HDL異常定義為<1.0 mmol/L，LDL異常定義為≥4.1 mmol/L。非高密度脂蛋白(non-high density lipoprotein，non-HDL)異常定義為non-HDL≥4.9 mmol/L,non-HDL=TC-HDL。

綜合血脂指標的計算公式如下：血漿致動脈硬化指數(shù)(atherogenic index of plasma，AIP)=log(TG/HDL)[11]，動脈粥樣硬化指數(shù)(atherosclerosis index，AI)=non-HDL/HDL。同時，計算HDL/LDL和APOB/APOA1的比值。APOB、APOA1及所有綜合血脂指標均采用四分位法分為Q1、Q2、Q3和Q4四組。

1.5 統(tǒng)計分析 數(shù)據(jù)通過Epidata 3.0 軟件雙軌錄入，SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差描述，組間比較采用成組t檢驗。分類變量以例數(shù)(構(gòu)成比)表示，組間比較采用卡方檢驗。采用單因素和多因素Logistic回歸分析血脂水平與eGFR下降的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群基線特征 本研究共納入1292例65～84歲社區(qū)老年人，根據(jù)年齡分為65～74歲組和75～84歲組。2組性別、吸煙史、飲酒史、BMI、高血壓和DM病史，TG、TC、HDL和LDL水平差異均無統(tǒng)計學意義(P0.05)。75～84歲組基線和隨訪eGFR均低于65～74歲組(P<0.001)。見表1。4年后隨訪，共464例(35.9%)老年人腎功能快速下降。

2.2 單一血脂水平與老年人腎功能快速下降的關(guān)系 單因素Logistic回歸分析顯示，TC、LDL、non-HDL水平升高均可增加老年人腎功能快速下降的風險(P<0.01)，APOA1≥1.80 g/L可降低老年人腎功能快速下降的風險(P<0.01)，TG、HDL、APOB水平均與老年人腎功能快速下降無關(guān)(P0.05)。進一步校正年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI、高血壓和DM病史后，各項血脂參數(shù)與老年人腎功能快速下降的關(guān)系未見改變。見表2。

表1 研究對象基線特征

2.3 綜合血脂比值與老年人腎功能快速下降的關(guān)系 單因素Logistic回歸分析顯示，AI升高、APOB/APOA1≥0.57均可增加老年人腎功能快速下降的風險(P<0.01)，HDL/LDL≥0.61可降低老年人腎功能快速下降的風險(P<0.01)，AIP與老年人腎功能快速下降無關(guān)(P0.05)。進一步校正年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI、高血壓和DM病史后，各綜合血脂比值與老年人腎功能快速下降的關(guān)系未見改變。見表3。

表2 單一血脂參數(shù)與老年人腎功能快速下降的關(guān)系[OR(95%CI)]

表3 綜合血脂比值與老年人腎功能快速下降的關(guān)系[OR(95%CI)]

3 討論

1982年，Moorhead等[12]提出“脂質(zhì)腎毒性”假說，即脂質(zhì)異?？蓪?dǎo)致動脈粥樣硬化和腎小球硬化，腎臟成為繼心、腦血管之后又一個血脂異常的靶器官。老年人是CKD的重要目標人群之一，鑒于目前老年人血脂檢測的普遍性和療效較好降脂藥物的可用性，進一步了解血脂異常與老年人eGFR下降之間的關(guān)系或許有助于改善老年人CKD的一級和二級預(yù)防策略。

菊粉清除率和放射性核素標記物測定的腎小球濾過率(GFR)結(jié)果雖然準確，然而高昂的價格和復(fù)雜的操作使得其在臨床實踐中不易普遍開展。Scr是評價腎小球濾過功能的經(jīng)典內(nèi)源性指標，但是存在靈敏度低、影響因素多、代償性增加等諸多缺點。因此，研究人員在Scr的基礎(chǔ)上，結(jié)合年齡、性別、種族等因素相繼總結(jié)出一些公式來評估GFR。最早的Cockcroft-Gault公式未對體表面積進行校正，往往高估研究對象的GFR[13]；MORD公式的數(shù)據(jù)來源于CKD人群，因此在一般人群中得出的eGFR過低[14]；而CKD-EPI公式計算出的eGFR在一般人群中具有較高的準確性，在老年人群中的結(jié)果也優(yōu)于MORD公式[8]，因此本研究選用CKD-EPI公式來評價老年人腎功能。

他汀類藥物能夠有效降低血清膽固醇水平，降低動脈粥樣硬化的發(fā)生風險。近日一項納入57個他汀類藥物隨機對照試驗(143 888例研究對象)的Meta分析顯示，雖然服用他汀類藥物沒有降低終末期腎病的發(fā)生風險，但是服用他汀類藥物者平均每年eGFR下降速率比未服藥者低0.41 mL/(min·1.73 m2)[15]，表明改善血清膽固醇水平可以降低eGFR下降速率。本研究結(jié)果亦顯示，TC水平升高是老年人腎功能快速下降的危險因素。目前CKD管理指南中均廣泛推薦使用他汀類藥物，進一步減少eGFR下降風險。

東風-同濟隊列研究一共納入15 244名退休人員，3年隨訪結(jié)果顯示，TG和non-HDL水平升高均顯著增加CKD的發(fā)生風險[16]。Qiu等[6]對33 300名上海社區(qū)成人的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，TG水平升高與≥60歲對象eGFR下降相關(guān)。本研究中TG水平與老年人腎功能快速下降無關(guān)，而non-HDL水平升高可增加老年人腎功能快速下降的風險。一項對14 510名日本成年男性的5年回顧性研究發(fā)現(xiàn)，LDL水平升高(≥140 mg/dL)人群的eGFR下降水平比正常人群高7 mL/(min·1.73 m2)[17]。De Goeij等[18]在老年CKD病人中同樣發(fā)現(xiàn)高LDL水平病人平均每月eGFR下降比正常人群多0.10 mL/(min·1.73 m2)，這與本研究結(jié)果相一致。另一項在2531名無CKD日本人群的1年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高水平的HDL和APOA1是eGFR下降(≥15%)的保護因素[19]。在本研究中，APOA1水平升高者eGFR下降的風險顯著降低，但是HDL水平下降與eGFR下降無關(guān)，這可能與本組HDL水平下降對象相對較少有關(guān)。APOA1和APOB是脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分，血漿APOA1和APOB水平是對基于膽固醇的血脂評價的重要補充。目前,APOB水平與腎功能下降的關(guān)系報道較少，本研究也未發(fā)現(xiàn)APOB水平與老年人腎功能快速下降相關(guān)。

綜合血脂指標在評價血脂水平上有效補充了單一血脂的不足。De Goeij等[18]在老年CKD病人中發(fā)現(xiàn),HDL/LDL<0.4者平均每月eGFR多下降0.06 mL/(min·1.73 m2)，本研究中HDL/LDL0.61的老年人比HDL/LDL<0.42的老年人腎功能快速下降風險降低了49.3%。Zuo等[20]對武漢1891名成年人的3年隨訪發(fā)現(xiàn)，AI每增加1，eGFR下降風險就增加1.59倍，與本研究結(jié)果一致。有研究表明AIP與小顆粒的LDL密切相關(guān)[11]，本研究中AIP與老年人腎功能快速下降無關(guān)，提示大顆粒的LDL可能才是老年人腎功能快速下降的真正危險因素。

本研究為基于社區(qū)的前瞻性研究，較為系統(tǒng)地收集了研究對象的血脂信息，因果推斷的效力較強。但是腎功能的評估是基于肌酐數(shù)據(jù)的估算，因此在評價腎小球濾過功能上可能有一定的偏差。對于血脂水平和老年人腎功能快速下降的因果關(guān)系仍然需要更多的大樣本前瞻性研究和更準確的腎功能評估數(shù)據(jù)予以證實。

綜上所述，血脂異常與社區(qū)老年人腎功能快速下降密切相關(guān)。社區(qū)老年人血脂異常對象在監(jiān)測心腦血管并發(fā)癥的同時，也需要對腎功能予以積極關(guān)注。加強老年人血脂管理有助于延緩老年人腎功能下降的速率。