蔡杰琳，楊帆

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林）

0 引言

近年來，中老年人群中糖尿病的患病率越來越高，其并發(fā)癥對人體的危害也不容忽視。而DPP-4抑制劑作為一類治療2型糖尿病的新型藥物，能夠抑制胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）的滅活，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平。GLP-1受體分布廣泛，除分布在胰島外，心、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等處亦有分布[1]。在降低血糖的同時，對人體心血管也有一定的作用。

1 DPP-4抑制劑與糖脂代謝

近年來，DPP-4抑制劑作為一種新型的降糖藥物，被廣泛應(yīng)用于糖尿病患者。DPP-4是一種細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，其在腸道中表達(dá)最高，可以滅活多種生物活性肽，包括GLP-1和GIP。GLP-1和GIP是葡萄糖依賴的胰島素分泌刺激因子，可刺激人體內(nèi)胰島素的分泌，且GLP-1可抑制胃排空，減少腸蠕動，有助于控制攝食，從而降低血糖。DPP-4抑制劑通過使DPP-4失活，提高內(nèi)源性GLP-1的水平，發(fā)揮控制血糖的作用，是目前治療糖尿病的主攻方向之一。脂代謝的調(diào)節(jié)機制和參與血糖調(diào)節(jié)的腸促胰素關(guān)系密不可分。腸促胰素可通過改善胰島功能、促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加胰島素敏感性等方面調(diào)節(jié)血脂[2]。有動物實驗表明[3]：進(jìn)行高脂飲食并予以沙格列汀灌胃16周的小鼠（實驗組）較僅給予高脂飲食16周的小鼠（對照組）空腹血糖、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）比較，無差異；而實驗組高密度脂蛋白（HDC-C）高于對照組，實驗組動脈粥樣硬化的斑塊面積（7.55±1.87）%，較對照組（11.67±1.32）% 明顯減小，進(jìn)而抑制ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化進(jìn)展。綜上所述，DPP-4抑制劑對血脂有一定的調(diào)節(jié)作用，可使高密度脂蛋白升高。DPP-4抑制劑在降低血糖的同時，雖然不能降低冠心病危險因子甘油三酯、總膽固醇的水平，但可使冠心病保護(hù)因子高密度脂蛋白升高，降低冠心病的患病風(fēng)險，對冠心病有一定的預(yù)防作用。

2 DPP-4抑制劑與高血壓

糖尿病患者常并發(fā)高血壓、高血脂，即臨床所謂的“三高”--高血糖、高血壓、高血脂易同時出現(xiàn)，而“三高”也是心血管疾病的危險因素。因此，在關(guān)注降糖藥控制血糖效果的同時，也應(yīng)關(guān)注降糖藥對血壓的作用，并可對同時患有糖尿病及高血壓的患者選取能同時兼顧兩種疾病的降糖藥。研究表明[4]，DPP-4抑制劑可增加循環(huán)中內(nèi)皮前體細(xì)胞的數(shù)量，使內(nèi)皮依賴的血管舒張功能得到改善，并可使外周血管擴張、外周阻力減小從而達(dá)到降低血壓的。作用。DPP-4抑制劑對糖尿病并發(fā)高血壓患者的血壓有降低作用，在治療糖尿病的同時，可改善高血壓患者的血壓，達(dá)到一舉兩得的效果。但是，有回顧性研究表明[5]：將某院收治的100例新診斷老年2型糖尿病患者隨機分為觀察組和對照組，每組50例。對照組在飲食控制及鍛煉的基礎(chǔ)上使用安慰劑進(jìn)行治療，觀察組在飲食控制及鍛煉基礎(chǔ)上使用西格列汀進(jìn)行治療。治療后，兩組患者的病情均明顯好轉(zhuǎn)，且觀察組空腹血糖（FPG）、餐后2小時血糖（2hPG）、糖化清蛋白（GA）的變化情況均顯著優(yōu)于對照組，而兩組患者血壓與治療前尚不能認(rèn)為有差異?？梢?，DPP-4抑制劑西格列汀對人體的血壓的影響尚不明確，可能會導(dǎo)致高血壓患者血壓降低、無明顯變化或者升高。因此，DPP-4抑制劑對于高血壓的影響尚需更多的研究加以證明，而在臨床治療中，糖尿病并發(fā)高血壓患者使用DPP-4抑制劑降糖治療的同時，還應(yīng)予監(jiān)測患者血壓，必要時予降壓治療，從而減少嚴(yán)重高血壓及高血壓并發(fā)癥的發(fā)生。

3 DPP-4抑制劑與糖尿病大血管病變及預(yù)后

糖尿病患者常合并心血管并發(fā)癥，是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，成為糖尿病患者的常見死亡原因，臨床治療過程中，除關(guān)注血糖控制水平外，還應(yīng)關(guān)注患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展情況，并及時選用適當(dāng)?shù)乃幬飳ζ溥M(jìn)行及早干預(yù)，避免心血管不良事件的發(fā)生。目前在臨床中使用的降糖藥物，能夠在良好控制血糖的同時兼具心血管效應(yīng)是我們關(guān)注的問題[6]。糖尿病常并發(fā)高脂血癥等代謝異常，危害人體的心臟及大血管，導(dǎo)致冠心病等心血管并發(fā)癥的發(fā)生。DPP-4抑制劑能通過降低頸動脈內(nèi)膜中層的厚度來降低臨床癥狀不明顯的動脈粥樣硬化，[7]從而減少臨床癥狀不明顯的動脈粥樣硬化惡化成為臨床動脈粥樣硬化的可能。另外，DPP-4抑制劑對冠心病合并糖尿病病人體內(nèi)巨噬細(xì)胞移動抑制因子（MIF）異常表達(dá)明顯，其與三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平呈顯著正相關(guān)，在冠心病合并糖尿病的病理改變過程中具有重要意義。不僅能降低冠心病合并糖尿病病人的血糖水平，還能降低血清中MIF水平，進(jìn)而改善冠心病動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展進(jìn)程[8]。DPP-4抑制劑具有調(diào)節(jié)患者血脂代謝的作用，減少未并發(fā)冠心病患者并發(fā)冠心病的風(fēng)險及已患冠心病患者發(fā)生心肌梗塞及猝死的風(fēng)險。

炎癥的緩慢進(jìn)展在心血管疾病發(fā)生與發(fā)展的過程中具有重要的作用，炎癥的進(jìn)展與免疫調(diào)節(jié)的機制失調(diào)等，會增大患者的粥樣硬化斑塊，進(jìn)一步加大了中風(fēng)與心肌梗死的風(fēng)險。除此之外，炎癥也會導(dǎo)致腫瘤的壞死因子過量表達(dá)與心功能出現(xiàn)惡化情況，從而造成患者出現(xiàn)心力衰竭。而DPP-4抑制劑能夠明顯的減少炎癥的趨化因子，使其活性單核細(xì)胞發(fā)揮出其重要的調(diào)節(jié)作用，并抑制基質(zhì)蛋白酶活化（一旦其活化就有可能使得粥樣斑塊穩(wěn)定性失衡），從而有效的防止出現(xiàn)心血管事件[9]。DPP-4抑制劑通過作用于心、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等處的GLP-1受體，從而對心血管系統(tǒng)起到保護(hù)作用，可能通過降低血脂、減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激以及維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性來實現(xiàn)的[10]。對于治療糖尿病心血管并發(fā)癥采用DPP-4抑制劑進(jìn)行治療對控制血糖及預(yù)防患者出現(xiàn)心血管不良事件均有效果，能夠進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量，在臨床上具有重要運用價值。選用DPP-4抑制劑治療糖尿病，降低患者血糖的同時降低患者發(fā)生心血管不良事件風(fēng)險，改善糖尿病患者的預(yù)后，使糖尿病心血管并發(fā)癥患者受益。研究表明[11]：在2型糖尿病患者中，聯(lián)合使用DPP-4抑制劑可以使患者LVEDD、LVESD明顯降低，而LVEF明顯增加，CK-MB顯著增高，cTnI明顯降低，減緩心室肌重塑的進(jìn)程、減輕心肌損傷。DPP-4抑制劑可明顯改善患者的心臟射血功能，促進(jìn)重要器官的灌注，減輕患者重要器官的供血不足及缺氧情況，對心功能不全或心臟負(fù)荷較重的患者的病情改善有良好的效果。若糖尿病患者已經(jīng)發(fā)生心血管并發(fā)癥，則選用可使心血管并發(fā)癥得到恢復(fù)的降糖藥不僅可以降低患者血糖，達(dá)到治療糖尿病的即時作用，還可以促進(jìn)患者心血管并發(fā)癥的恢復(fù)，改善糖尿病患者的預(yù)后，更利于延長糖尿病患者的生存時間。目前的研究顯示DPP-4抑制劑不增加主要心血管復(fù)合終點事件，總體心血管安全性較好[12]。上述研究表明DPP-4抑制劑雖然可以降低心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，改善糖尿病患者心血管并發(fā)癥預(yù)后，但是近日美國食品藥品管理局（FDA）根據(jù)兩項大型臨床研究的安全審查結(jié)果，就沙格列汀、阿格列汀以及含上述成分降糖藥物的心衰風(fēng)險進(jìn)行了警告，尤其是對于伴有心血管疾病或腎臟疾病的患者[13]。沙格列汀、阿格列汀等DPP-4抑制劑對于糖尿病并發(fā)心血管不良事件，尤其是心衰，有使其風(fēng)險增加的作用。在使用DPP-4抑制劑降糖治療的同時，應(yīng)警惕心血管不良事件的發(fā)生，并作出適當(dāng)?shù)奶幚怼?/p>

4 心率與糖尿病前期患者疾病進(jìn)展關(guān)系

近年糖尿病患病率明顯增加，特別是肥胖人群患病率明顯高于一般體型人群，且發(fā)病年齡正不斷下降。糖尿病已成為威脅我國人民身體健康的公共衛(wèi)生問題，給社會及家庭帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。因此，對于糖尿病前期患者加以關(guān)注，延緩或控制患者病情的進(jìn)展尤為重要。在糖尿病前期應(yīng)提高對糖脂代謝的關(guān)注，改善患者健康狀況，積極預(yù)防糖尿病前期患者疾病進(jìn)展。糖尿病極易并發(fā)高脂血癥等代謝異常導(dǎo)致的疾病，危害人體的心臟及其大血管，導(dǎo)致冠心病、高血壓等心血管合并癥及并發(fā)癥的發(fā)生，而血糖的升高對于心臟大血管的危害在糖尿病前期就已經(jīng)存在，或可通過心率的改變表現(xiàn)出來。研究表明[14]，將2010年2月至2012年5月于某院內(nèi)分泌科門診就診的糖尿病前期患者（pre-DM組）122例及該院體檢健康人員80名（NC組），pre-DM組5min平均心率的標(biāo)準(zhǔn)差（SDANN）、總頻譜（TF）、低頻、高頻等指標(biāo)均低于NC組。糖尿病前期患者心率較健康人群已有所升高，是否與血糖升高對心血管的影響有關(guān)尚不明確，尚需更多相關(guān)研究驗證，但對于該類患者應(yīng)加強對心率的監(jiān)測及關(guān)注，必要時使用控制心率藥物進(jìn)行治療。某多因素Cox回歸分析顯示[15]，在校正基線年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等混雜因素后，靜息心率＞80次/min且收縮壓＞160mmHg人群發(fā)生糖尿病的風(fēng)險最高，為靜息心率≤60次/min且收縮壓≤120mmHg人群的2.88倍。收縮壓升高和靜息心率加快者的糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加。 因此，在糖尿病前期，對于患者，應(yīng)提高對血壓及心率的關(guān)注，并盡早對患者收縮壓及心率進(jìn)行控制，有降低患者進(jìn)展為糖尿病風(fēng)險可能。另外，有研究表明[16]：隨著靜息心率的增高，正常人進(jìn)展為糖尿病的發(fā)病率逐漸增加；靜息心率是糖尿病發(fā)病的獨立危險因素；靜息心率預(yù)測正常人進(jìn)展為糖尿病的合適切點為79次/分?；蛟S靜息心率能預(yù)測糖尿病高危人群從糖尿病前期發(fā)展到糖尿病的風(fēng)險，因此，靜息心率的控制，特別是靜息心率大于79次/分的人群的靜息心率的控制，對于疾病進(jìn)展的預(yù)防起到一定作用。

5 總結(jié)

DPP-4抑制劑作為一種新型的降糖藥物，主要通過抑制DPP-4酶來阻止GLP-1的快速降解，提高體內(nèi)GLP-1的濃度，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素的分泌而發(fā)揮降糖作用并調(diào)節(jié)血脂代謝。然而，DPP-4抑制劑在降低患者血糖的同時，可以對調(diào)節(jié)血脂代謝，降低患者并發(fā)冠心病的風(fēng)險，改善冠心病的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程；而對血壓的影響尚不明確，應(yīng)在降糖治療同時監(jiān)測患者血壓，了解其對于不同患者血壓的影響，并及時作出處理；收縮壓及靜息心率的升高，對于糖尿病前期患者病程的進(jìn)展意義重大，

糖尿病前期患者應(yīng)監(jiān)測血壓及心率，并對其進(jìn)行適當(dāng)控制；對于是否改善糖尿病心血管并發(fā)癥的預(yù)后，減少或增加心血管不良事件的發(fā)生，尚有爭論，尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證明。因此，在使用DPP-4抑制劑降糖治療的同時，應(yīng)注意觀察及監(jiān)測患者心臟功能的變化，及時了解患者心血管系統(tǒng)的變化情況，并及時對患者心血管系統(tǒng)出現(xiàn)的不良情況進(jìn)行處理，保證患者使用DPP-4抑制劑降糖治療的同時，心血管不良終點事件的發(fā)生率降低。