石寒菡，王少云，賈仁兵

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科，上海市眼眶病眼腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200011

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是兒童最常見的眼內(nèi)惡性腫瘤，好發(fā)于3 歲以下兒童，平均發(fā)病年齡僅18 個(gè)月[1]。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤年發(fā)病率為1:14 000 ～1:20 000，每年新發(fā)患者約9 000 例，占兒童惡性腫瘤的3%～4%；以我國(guó)和印度發(fā)病率最高，非洲、南美洲和亞洲的其他地區(qū)也較為常見[2-3]。 鑒于不同地區(qū)腫瘤患者的異質(zhì)性，我國(guó)研究人員建立了一株漢族人視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤細(xì)胞系[4]，以更好地研究我國(guó)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制。此外，各地患者的死亡率因醫(yī)療條件差異也有所不同：歐美等發(fā)達(dá)地區(qū)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者死亡率僅為5%～11%，發(fā)病率較高的亞太地區(qū)患者死亡率約為30%，醫(yī)療條件相對(duì)落后的非洲國(guó)家患者死亡率則高達(dá)73%[5-7]。我國(guó)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者總摘眼率為50.65%，死亡率為18.64%[8]。40%視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者為遺傳型發(fā)病，大部分表現(xiàn)為雙眼病變，少數(shù)為單眼病變，極少數(shù)表現(xiàn)為包括顱內(nèi)腫瘤在內(nèi)的3 側(cè)腫瘤；余下60%非遺傳型患者均表現(xiàn)為單眼病變[7,9]。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)為白瞳癥、斜視、眼瞼紅腫、疼痛、青光眼等，眼底表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)灰白色隆起病灶，表面視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張、出血等[10]。全身化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療，如靜脈化療等）、局部治療（如激光治療、冷凍治療、玻璃體腔化療、動(dòng)脈介入化療等）、手術(shù)治療（如玻璃體腔切除、眼球摘除、眶內(nèi)容物剜除等）和放射治療等均可應(yīng)用于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的治療[11]。

隨著視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤研究的逐漸深入，細(xì)胞起源，即腫瘤細(xì)胞由何種細(xì)胞演化而來(lái)，成為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤研究的重要問題。目前研究人員主要提出了視網(wǎng)膜前體細(xì)胞起源、視錐感光細(xì)胞起源和水平細(xì)胞或Müller 膠質(zhì)細(xì)胞起源3 種視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞起源學(xué)說(shuō)，但學(xué)界對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的細(xì)胞起源尚無(wú)明確定論，因此對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤起源細(xì)胞的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)尤為重要。

1 視網(wǎng)膜的發(fā)育過(guò)程

人類神經(jīng)視網(wǎng)膜由視網(wǎng)膜多能干/祖細(xì)胞分化而成，而視網(wǎng)膜多能干/祖細(xì)胞主要分化發(fā)育成7 種細(xì)胞，分別是視錐感光細(xì)胞、視桿感光細(xì)胞、水平細(xì)胞、雙極細(xì)胞、無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和Müller 膠質(zhì)細(xì)胞[12-13]。視網(wǎng)膜前體細(xì)胞是從視網(wǎng)膜多能干/祖細(xì)胞到視網(wǎng)膜細(xì)胞的過(guò)渡階段。研究表明，視網(wǎng)膜前體細(xì)胞可以通過(guò)單向分化產(chǎn)生成熟視網(wǎng)膜組織中的不同細(xì)胞類型，但是在視網(wǎng)膜發(fā)育的不同階段，其分化產(chǎn)生的細(xì)胞也不盡相同。視網(wǎng)膜發(fā)育早期，視網(wǎng)膜前體細(xì)胞主要分化產(chǎn)生Müller 膠質(zhì)細(xì)胞和視錐細(xì)胞；而視網(wǎng)膜發(fā)育晚期，視網(wǎng)膜前體細(xì)胞一般會(huì)分化產(chǎn)生Müller 膠質(zhì)細(xì)胞和雙極細(xì)胞[14-15]。除此之外，細(xì)胞外環(huán)境也會(huì)影響分化方向，例如睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以促進(jìn)大鼠視網(wǎng)膜前體細(xì)胞分化產(chǎn)生雙極細(xì)胞；而細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27kip1 和p57kip2 在視網(wǎng)膜前體細(xì)胞中呈現(xiàn)差異性表達(dá)，調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜前體細(xì)胞的增殖分化功能[16-18]。視網(wǎng)膜發(fā)育過(guò)程研究的成果，為探索視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞起源奠定了理論基礎(chǔ)。

2 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的細(xì)胞學(xué)起源

2.1 視網(wǎng)膜前體細(xì)胞起源學(xué)說(shuō)

一種觀點(diǎn)認(rèn)為，視網(wǎng)膜前體細(xì)胞是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的起源細(xì)胞[19]；其位于視網(wǎng)膜外核層，具有多種視網(wǎng)膜細(xì)胞分化潛能[20]。與之對(duì)應(yīng)，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤也具有視錐和視桿感光細(xì)胞、水平細(xì)胞和無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞等多種細(xì)胞的生物學(xué)特征，并在超微結(jié)構(gòu)上與視網(wǎng)膜前體細(xì)胞相似[21]。從癌基因的角度來(lái)看，Lim1（Lim class homeobox gene Lim1）是一種潛在的癌基因，且Lim1 在水平細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)而在視錐和視桿感光細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)；這一研究結(jié)果提示Lim1在水平細(xì)胞和感光細(xì)胞的共同直接祖細(xì)胞即視網(wǎng)膜前體細(xì)胞中表達(dá)[22-23]。此外，研究[24]表明視網(wǎng)膜干細(xì)胞、增殖前體細(xì)胞、新生有絲分裂后細(xì)胞和重新進(jìn)入細(xì)胞周期的分化細(xì)胞均可產(chǎn)生視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，腫瘤起源的異質(zhì)性提示視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可能來(lái)源于上述細(xì)胞的共同祖細(xì)胞，即視網(wǎng)膜前體細(xì)胞，這一研究結(jié)果再次支持了視網(wǎng)膜前體細(xì)胞起源學(xué)說(shuō)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[25]也顯示，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤不是來(lái)源于分化成熟細(xì)胞，因?yàn)樵谟薪z分裂后的細(xì)胞或分化的小鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞的基礎(chǔ)上，難以建立視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤模型。研究[26-27]發(fā)現(xiàn)，抑癌基因RB1（retinoblastoma gene 1）的突變和原癌基因MYCN（MYCN proto-oncogene）的擴(kuò)增是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤常見的基因突變類型，而且兩者有很強(qiáng)的協(xié)同作用。然而，在成年的3 周齡小鼠中，當(dāng)Mycn在Rb1 雙等位基因失活的視網(wǎng)膜中過(guò)度表達(dá)時(shí)，小鼠幾乎不會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤[28]；這一現(xiàn)象也說(shuō)明了視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤并非起源于分化成熟的細(xì)胞，同時(shí)為視網(wǎng)膜前體細(xì)胞起源學(xué)說(shuō)提供了依據(jù)。

2.2 視錐感光細(xì)胞起源學(xué)說(shuō)

20 世紀(jì)80 年代，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤起源于視錐感光細(xì)胞和視桿感光細(xì)胞2 種學(xué)派各執(zhí)一詞，然而后續(xù)研究更加傾向于視錐感光細(xì)胞起源學(xué)說(shuō)[29]。研究[30]發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中存在視錐感光細(xì)胞特異性標(biāo)志物，包括視黃酸相關(guān)受體γ、視錐細(xì)胞特異性甲狀腺激素受體β、同源域蛋白（cone-rod homeobox，CRX）和2 種視錐蛋白；該研究突破性地提出了視錐感光細(xì)胞是該腫瘤起源細(xì)胞的觀點(diǎn)。此外，成熟視網(wǎng)膜的特異性標(biāo)志物也提示了視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的起源細(xì)胞。研究[31]表明，視網(wǎng)膜的特異性標(biāo)志物CRX 和正小齒同源物2（orthodenticle homolog 2，OTX2）在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤組織和細(xì)胞系中廣泛表達(dá)，然而視網(wǎng)膜正常生理研究表明CRX 和OTX2 均在視錐感光細(xì)胞中特異性表達(dá)，這一研究結(jié)果再次支持了視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的視錐感光細(xì)胞學(xué)說(shuō)。

然而有研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤存在異質(zhì)性，不同患者的腫瘤或者同一患者的不同腫瘤，細(xì)胞起源不盡相同。低分化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者腫瘤組織表達(dá)視網(wǎng)膜前體細(xì)胞基因，支持視網(wǎng)膜前體細(xì)胞起源學(xué)說(shuō)；而高分化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者腫瘤組織病理學(xué)表現(xiàn)呈特征性玫瑰花結(jié)或花斑，同時(shí)表達(dá)視錐感光細(xì)胞相關(guān)基因，支持視錐感光細(xì)胞起源學(xué)說(shuō)[32-33]。

此外，視錐感光細(xì)胞起源學(xué)說(shuō)也存在矛盾之處：視錐感光細(xì)胞在視網(wǎng)膜中心凹區(qū)富集，如果該細(xì)胞是腫瘤起源細(xì)胞，那么腫瘤理應(yīng)多存在于中心凹區(qū)，但85%的腫瘤出現(xiàn)在視網(wǎng)膜后極而不是中心凹區(qū)[34]。因此視錐感光細(xì)胞起源學(xué)說(shuō)亟待后續(xù)研究解釋視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的疾病臨床特征。

2.3 水平細(xì)胞或Müller 膠質(zhì)細(xì)胞起源學(xué)說(shuō)

為了更加深入地研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤這一兒童時(shí)期最常見的眼內(nèi)惡性腫瘤，研究人員構(gòu)建了多種視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤動(dòng)物模型。然而研究[35]發(fā)現(xiàn)，小鼠和人類視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的細(xì)胞學(xué)起源不同。視錐感光細(xì)胞無(wú)法在Rb1 雙等位基因失活的小鼠中正常增殖，即便補(bǔ)充人類視錐感光細(xì)胞特異性癌蛋白后該細(xì)胞依舊無(wú)法正常增殖；這一研究說(shuō)明了小鼠和人類視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞學(xué)起源的異質(zhì)性。此外，小鼠腫瘤模型顯著表達(dá)視網(wǎng)膜神經(jīng)元特異性蛋白，而人類視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤主要表達(dá)的是視錐感光蛋白，小鼠腫瘤模型缺乏人類視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤特征[36-38]。研究[39]發(fā)現(xiàn)，小鼠視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤組織特異性表達(dá)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物視黃醛結(jié)合蛋白（cellular rentinaldehyde binding protein，CRALBP），故小鼠視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤模型的腫瘤細(xì)胞更可能起源于水平細(xì)胞或Müller 膠質(zhì)細(xì)胞?？梢?，細(xì)胞、物種以及發(fā)育階段的特異性均可影響RB1/Rb1 雙等位基因失活的結(jié)果，這也再一次證明了識(shí)別視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤起源細(xì)胞的重要性。

3 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)特征

3.1 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的遺傳學(xué)特征

RB1 基因是最早被發(fā)現(xiàn)的抑癌基因之一，全長(zhǎng)196 000 bp，包括27 個(gè)外顯子，其編碼翻譯的蛋白在細(xì)胞的生長(zhǎng)分化中發(fā)揮了重要的作用[40-43]。研究[40,44-45]發(fā)現(xiàn)，RB1 雙等位基因突變后，原為視網(wǎng)膜核層的前體細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞樣分化改變，其增殖、遷移和侵襲能力均顯著增高。經(jīng)典理論認(rèn)為，13 號(hào)常染色體q14 基因組區(qū)的RB1 雙等位基因失活是引起視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的重要原因[46]。檢索視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤突變數(shù)據(jù)庫(kù)（Retinoblastoma Gene Mutation Database，RBGMdb）發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤特異性突變占已發(fā)現(xiàn)的3 393 個(gè)RB1 基因突變的50%以上，其中最常見的突變類型為片段插入或缺失（占48.2%）[47]。此外，RB1 雙等位基因突變還可導(dǎo)致視網(wǎng)膜外其他部位腫瘤，這有助于解釋約22%的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤存活者可繼發(fā)第二腫瘤，發(fā)病率較高的第二腫瘤為骨肉瘤（占37.0%）、其他肉瘤（占16.8%）、黑色素瘤（占7.4%）和腦部腫瘤（占4.5%）等[48-50]。除了經(jīng)典的RB1 雙等位基因突變，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤可能還可由其他因素介導(dǎo)[51]，如部分視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者體內(nèi)沒有RB1 雙等位基因突變，但存在MYCN 基因異常激活[52]。

3.2 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的表觀遺傳學(xué)特征

表觀遺傳學(xué)因素可單獨(dú)或可與遺傳因素相互作用，促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)生和發(fā)展，包括長(zhǎng)鏈非編碼RNA 和miRNA 調(diào)控、甲基化異常等。研究發(fā)現(xiàn)，12號(hào)染色體上13.32 區(qū)域的致病長(zhǎng)鏈非編碼RNA GAU1（GALNT8 antisense upstream 1）構(gòu)象由閉合向開放轉(zhuǎn)變時(shí)，招募轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)因子A1（transcription elongation factor A1，TCEA1）形成GAU1-TCEA1 復(fù)合物，激活癌基因GALNT8（polypeptide N-acetylgalactosaminyltransfe- rase 8）的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞惡性生長(zhǎng)[53]；位于6 號(hào)染色體的抑癌長(zhǎng)鏈非編碼RNA CANT1（calcium activated nucleotidase 1）通過(guò)抑制PI3K/AKT 信號(hào)通路抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的惡性生長(zhǎng)[54]；長(zhǎng)鏈非編碼RNA 轉(zhuǎn)錄本RBAT1（retinoblastoma associated transcript-1）在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中表達(dá)顯著增高，RBAT1 通過(guò)把HNRNPL（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L）蛋白招募到已知癌基因E2F3（E2F transcription factor 3）啟動(dòng)子區(qū)域以激活E2F3 轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生和發(fā)展[55]。miRNA在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生中也起到了重要作用。研究[56-59]表明，在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中，Let-7、miR-34a、miR-24、miR-125b 等 抑 癌miRNA 異 常 下 調(diào)，而miR-17、miR-181b 等促癌miRNA 卻異常上調(diào)。此外，通過(guò)對(duì)4 例視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，SYK（spleen associated tyrosine kinase）基因啟動(dòng)子區(qū)去甲基化水平的增高可導(dǎo)致該基因表達(dá)的異常上調(diào)，這一表觀遺傳學(xué)的改變是導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)生的重要因素[60]。

4 總結(jié)與展望

不同的起源細(xì)胞代表著腫瘤的不同基因表達(dá)，決定著細(xì)胞形態(tài)和臨床結(jié)局，對(duì)疾病的診斷分型以及治療預(yù)后都有著決定性的作用。基于患者腫瘤和動(dòng)物模型的研究，形成了視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞起源的若干學(xué)說(shuō)。這些學(xué)說(shuō)既有支持依據(jù)，也存在難以解釋的問題。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的異質(zhì)性、臨床表現(xiàn)多樣性、患者預(yù)后結(jié)局的復(fù)雜性，提示該腫瘤很可能不僅僅起源于某個(gè)細(xì)胞或某個(gè)階段的細(xì)胞，而是多種類型細(xì)胞在不同時(shí)空階段以及遺傳和表觀遺傳的共同作用下，形成不同表型的腫瘤。未來(lái)的研究應(yīng)著眼于整體和全局的思維，結(jié)合轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型、人源腫瘤異種移植模型（patient-derived tumor xenograft，PDX）、類器官模型，對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的細(xì)胞起源進(jìn)行深入研究。

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