項(xiàng)思瑩，李寧寧，徐一峰，陳劍華

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海市精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海200030

抗精神病藥物是精神分裂癥及其他伴有精神病性癥狀精神障礙的主要治療手段，包括第一代（典型）和第二代（非典型）藥物。前者主要作用于中樞多巴胺D2 受體，容易導(dǎo)致錐體外系不良反應(yīng)。后者主要拮抗多巴胺和5-羥色胺受體，對(duì)精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀及認(rèn)知癥狀均有一定療效，且錐體外系不良反應(yīng)較少見，因此被廣泛應(yīng)用。精神分裂癥患者需要長(zhǎng)期服用抗精神病藥物控制癥狀、預(yù)防復(fù)發(fā)。然而，長(zhǎng)期服用第二代抗精神病藥物容易合并代謝綜合征。以美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃（The National Cholesterol Education Program，NCEP）的標(biāo)準(zhǔn)，精神分裂癥患者中有40.9%罹患代謝綜合征，而一般人群中為23.7%[1]。代謝綜合征是一組代謝紊亂癥候群，核心癥狀包括中心性肥胖（腹部脂肪多）、高血壓、高血糖、高血清三酰甘油和低血清高密度脂蛋白，會(huì)增加心血管疾病和2 型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)，是導(dǎo)致精神障礙患者壽命縮短的主要因素[2]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為遺傳因素、心理因素、環(huán)境因素是三大重要致病因素，而環(huán)境及心理因素可通過表觀遺傳學(xué)修飾改變相關(guān)基因的表達(dá)，參與疾病的發(fā)生與發(fā)展[3-4]。表觀遺傳現(xiàn)象多種多樣，包括DNA/RNA 甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA 等。其中，DNA 甲基化是真核生物中最穩(wěn)定且最具特征的表觀修飾之一，指在DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶作用下將S-腺苷甲硫氨酸（甲基供體）中的甲基共價(jià)結(jié)合于DNA 的特定位點(diǎn)，如胞嘧啶的第5 位碳原子、腺嘌呤的第6 位氮原子和鳥嘌呤的第7 位氮原子等。當(dāng)前研究最廣泛且最多見的位點(diǎn)是與啟動(dòng)子區(qū)域胞嘧啶 - 磷酸 - 鳥嘌呤（cytosine-phosphodiesterbond-guanine，CpG）島中胞嘧啶第5位碳原子共價(jià)成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC），導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄沉寂；反之，CpG 島去甲基化會(huì)導(dǎo)致基因表達(dá)上調(diào)[5]。CpG 二核苷酸上的胞嘧啶殘基是人類基因組中最容易發(fā)生突變的位點(diǎn)，大多處于甲基化修飾狀態(tài)，但在環(huán)境因素影響下可能會(huì)發(fā)生變化[6]。DNA 甲基化狀態(tài)是一種動(dòng)態(tài)平衡，由寫入蛋白（如DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、DNMT3L）、擦除蛋白（如TET1、TET2、TET3）參與調(diào)控，并由識(shí)別蛋白（如MeCP2、MBD1/2/4）進(jìn)行讀取[7]。DNA 甲基化介導(dǎo)基因與環(huán)境的相互作用，調(diào)控基因表達(dá)，在協(xié)調(diào)組織分化、發(fā)育和實(shí)現(xiàn)正常生理活動(dòng)中均發(fā)揮重要作用，其異?？赡芘c疾病相關(guān)[8]。近年來，多項(xiàng)研究[9-11]已證實(shí)精神分裂癥的發(fā)生與基因 - 環(huán)境相互作用密切相關(guān)，易感基因的遺傳變異與表觀遺傳修飾的相互作用產(chǎn)生重要影響。此外，個(gè)體DNA甲基化異常影響抗精神病藥物的療效，藥物也可通過改變相關(guān)基因的甲基化水平影響治療效果[12]。本文對(duì)精神分裂癥患者服用抗精神病藥物引起的代謝不良反應(yīng)與DNA 甲基化的相關(guān)性做一綜述。

1 精神分裂癥與DNA 甲基化

DNA 甲基化被證明與多種神經(jīng)精神疾病相關(guān)，例如精神分裂癥、孤獨(dú)癥、抑郁癥、阿爾茨海默病等[13-14]。利用精神分裂癥患者的尸腦、外周血液、唾液等樣本探索DNA 甲基化模式，通過全基因組測(cè)序或候選基因特定位點(diǎn)的甲基化測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者外周血細(xì)胞全基因組DNA 甲基化程度降低[15]，HTR1E、COMTD1、RELN、5HT2A 等候選基因的啟動(dòng)子區(qū)域存在甲基化差異，提示這些基因甲基化異?？赡軈⑴c精神分裂癥的 發(fā)病[16-18]。

2 抗精神病藥物與DNA 甲基化

抗精神病藥物與DNA 甲基化的關(guān)系是雙向互動(dòng)的。DNA 甲基化會(huì)影響藥物的治療效果，抗精神病藥物也會(huì)通過整體或特定基因的DNA 甲基化修飾，影響基因的表達(dá)。5- 羥色胺與多巴胺受體均是非典型抗精神病藥物的主要作用位點(diǎn)。在患者唾液及尸腦樣本中發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物可減輕5-HT2AR、DTNBP1 啟動(dòng)子區(qū)域的異常DNA 甲基化[18-19]，這可能與治療作用相關(guān)。而研究[20]報(bào)道大鼠在服用奧氮平后，與多巴胺神經(jīng)傳遞有關(guān)的40 個(gè)基因中，有一半發(fā)生了甲基化改變，這可能與奧氮平拮抗多巴胺D2 受體相關(guān)。Swathy 等[21]通過體外實(shí)驗(yàn)證明，抗精神病藥物能下調(diào)靶向DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶的微小RNA，引起全基因組甲基化水平升高。Melka 等[22]發(fā)現(xiàn)，奧氮平能引起小鼠全基因組DNA 甲基化改變，且大多數(shù)受影響的是組織特異性表達(dá)有關(guān)的基因。另一項(xiàng)研究[23]顯示，氯氮平和舒必利會(huì)激活小鼠大腦Reln 和Gad1（Gad67）啟動(dòng)子去甲基化，這2 個(gè)基因與皮質(zhì)γ- 氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）功能障礙相關(guān)，是精神分裂癥的病理機(jī)制之一，但研究結(jié)果并未顯示氟哌啶醇與奧氮平也能激活兩者基因。

3 抗精神病藥物誘發(fā)代謝綜合征與DNA 甲基化

藥物的不良反應(yīng)是臨床醫(yī)師做出決策時(shí)必須考慮的因素。不同研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因異常甲基化與代謝紊亂相關(guān)，有些基因本身也與精神分裂癥相關(guān)[24]。不同類型的基因，其甲基化程度也不盡相同，因此導(dǎo)致的代謝疾病發(fā)生也有所差異。

3.1 亞甲基四氫葉酸還原酶與代謝綜合征

葉酸是一種水溶性B 族維生素，參與DNA 的合成、修復(fù)和甲基化。亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10- methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是一碳代謝的關(guān)鍵酶，能將飲食攝入的葉酸代謝為5-甲基四氫葉酸，作為甲基供體參與同型半胱氨酸（homocystein，Hcy）合成甲硫氨酸（methionine，Met）的過程。Met 在甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶與腺嘌呤核苷三磷酸參與下合成S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM），經(jīng)DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶脫甲基參與DNA 甲基化。當(dāng)MTHFR 活性降低時(shí)，Hcy 無法經(jīng)由一系列生化反應(yīng)產(chǎn)生甲基，使DNA 甲基化過程中所需的原材料生成減少；Hcy 的堆積進(jìn)一步導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，與心血管疾病發(fā)生相關(guān)[25]。

MTHFR 基因有一種常見錯(cuò)義突變，即第四外顯子677 位由C 變T，纈氨酸（valine，Val）取 代丙氨酸。 T/T 型影響酶的催化結(jié)構(gòu)從而形成熱不穩(wěn)定的蛋白，功能降低約70%，而雜合子的活性降低35%[26]。有研究[27]顯示，在葉酸含量較高情況下，血漿Hcy 總水平不受MTHFR 基因型影響；而在葉酸含量較低時(shí)，T/T 純合突變型的Hcy 與S-腺苷同型半胱氨酸（S-Adenosyl-Lhomocysteine，SAH）顯著高于C/C 野生型，DNA 甲基化降低。另一項(xiàng)研究[28]對(duì)精神分裂癥患者的性別進(jìn)行分層后，發(fā)現(xiàn)T/T 型女性患者的全基因組甲基化水平最低，這可能也是增加女性精神分裂癥患者罹患代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)的原因之一。研究[29-30]提示，與葉酸相關(guān)的誘導(dǎo)DNA 超甲基化的膳食補(bǔ)充劑能減輕體質(zhì)量增加的風(fēng)險(xiǎn)，因此有望通過補(bǔ)充葉酸來改善精神分裂癥患者的代謝綜合征。

3.2 兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶與代謝綜合征

兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyl transferase，COMT）是一種兒茶酚胺降解酶，也參與葉酸代謝，協(xié)助Met 轉(zhuǎn)為Hcy，引起Hcy 含量升高[31]。COMT常見突變?yōu)榈?58 號(hào)的Met 取代Val。該酶活性在Val/Val型患者中比Met/Met 型高30%～50%[32]。有研究[31]證明COMT 啟動(dòng)子甲基化水平與基因型相關(guān)，并受體力活動(dòng)的調(diào)節(jié)，Met 攜帶者甲基化水平顯著升高，COMT 活性降低；合并有代謝綜合征的精神分裂癥患者COMT 基因甲基化水平顯著高于無代謝綜合征的患者。

3.3 其他候選基因與代謝綜合征

多項(xiàng)研究針對(duì)精神分裂癥合并代謝綜合征患者的外周血樣進(jìn)行DNA 甲基化分析，發(fā)現(xiàn)了不同程度的DNA 甲基化異常。Burghardt 等[33]報(bào)道，96 例患者使用單一抗精神病藥物6 個(gè)月以上且未調(diào)整藥物劑量，其中合并代謝綜合征患者CDH22 甲基化有明顯升高；此外，男性的CCDC8 與女性的MAPK3K13 甲基化均有改變，但在驗(yàn)證集中只發(fā)現(xiàn)CDH22 與MAPK3K13 甲基化異常。Moons等[34]則通過對(duì)438 例精神分裂癥患者的胰島素樣生長(zhǎng)因子 -2（insulin-like growth factor-2，IGF2）基因甲基化分析發(fā)現(xiàn)，其與抗精神病藥物引起的代謝綜合征無相關(guān)性。另有研究[35]認(rèn)為，第12 號(hào)染色體上的脂肪?；o酶A 還原酶2 基因甲基化介導(dǎo)了抗精神病藥物誘發(fā)胰島素抵抗。在接受非典型抗精神病藥的患者中AKT2 甲基化水平與胰島素抵抗正相關(guān)[36]。既往研究[37]也表明，與肥胖密切相關(guān)的抗精神病藥物對(duì)表觀遺傳修飾具有可復(fù)制、可變的影響，脂肪質(zhì)量由脂肪細(xì)胞體積和數(shù)量決定，脂質(zhì)堆積導(dǎo)致脂肪細(xì)胞增大，干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞導(dǎo)致其數(shù)量增加，抗精神病藥物可能通過影響相關(guān)基因的甲基化參與上述2個(gè)過程，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖。而以上涉及抗精神病藥物誘發(fā)代謝綜合征與DNA 甲基化的研究，多數(shù)僅僅提及兩者間的相關(guān)性，并未做更深入的機(jī)制探討。

4 結(jié)語

DNA 甲基化是高度動(dòng)態(tài)化的過程，僅僅探討特定樣本在特定狀態(tài)下的甲基化差異是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。精神分裂癥人群相較于正常人群有特定基因的甲基化異常，抗精神病藥物能靶向這些特定基因而起治療作用。但是，抗精神病藥物也造成了代謝綜合征不良反應(yīng)相關(guān)基因的甲基化異常，甲基化異常的調(diào)控因子（如寫入、刪除、識(shí)別蛋白）有可能參與其中，其機(jī)制尚有待深入探索。

盡管越來越多的研究關(guān)注到精神分裂癥合并代謝綜合征[28-31,33-37]，但仍有些問題沒有答案：①合并代謝綜合征的危險(xiǎn)因素不僅包括長(zhǎng)期服用抗精神病藥物，還包括久坐不動(dòng)、不良飲食結(jié)構(gòu)等生活方式，這些是否也會(huì)影響表觀遺傳學(xué)基礎(chǔ)？②已知抗精神病藥物能引起DNA 甲基化改變，且與疾病相關(guān)，但相關(guān)性并不意味著因果關(guān)系，因此需要更進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)來證明因果關(guān)系。③代謝綜合征是多組分的復(fù)雜疾病，一些精神障礙患者僅僅伴有血糖高、血脂異常、胰島素抵抗等單一病征，并未達(dá)到代謝綜合征的診斷，那這部分人群的DNA 甲基化情況又是如何？例如，在一般人群中，代謝綜合征患者的脂肪組織中LPL 基因高甲基化，與三酰甘油濃度正相關(guān)[38]；飲食引起的肥胖癥會(huì)影響致肥胖基因如瘦素[39]、SCD1[40]、LPK[41]的甲基化；在精神分裂癥合并代謝綜合征的患者中，這些基因的甲基化與表達(dá)情況又是如何？

除了DNA 甲基化外，RNA 甲基化也逐漸成為研究熱點(diǎn)，常見的修飾模式為甲基共價(jià)結(jié)合于腺嘌呤的第6 位氮原子，形成N6- 甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A），影響轉(zhuǎn)錄與翻譯過程。目前已有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與其密切相關(guān)，而涉及精神疾病的研究較少[42]。有鑒于此，期待有更多更全面的研究，探索甲基化在精神分裂癥合并代謝綜合征的發(fā)生和發(fā)展中的直接作用，這將為制定有效的藥物治療策略提供堅(jiān)實(shí)的理論支持。

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