劉鑫垚 馬 超 賈竑曉*

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院 國家精神心理疾病臨床研究中心 精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京 100088； 2.首都醫(yī)科大學人腦保護高精尖創(chuàng)新中心，北京 100069)

精神分裂癥是一種慢性精神疾病，大約影響0.7%中國人群[1]。其癥狀可分為三類:陽性癥狀(幻覺、妄想、概念紊亂和思維形式障礙)、陰性癥狀(刻板思維、情緒遲鈍、缺乏愉悅感、社交退縮、意志缺乏)和認知功能障礙。該病病因尚不明確，大多數(shù)嚙齒動物精神分裂癥模型傾向于模擬精神分裂癥陽性癥狀的某些方面，如甲基氧化偶氮甲醇(methylazoxymethanol acetate,MAM)模型中小鼠活動增多，可能反映了中腦邊緣多巴胺功能增強；隔離飼養(yǎng)模型，苯環(huán)己哌啶(phencyclidine, PCP)模型，表現(xiàn)出感覺運動門控缺陷，這可能是額葉皮質邊緣回路發(fā)育改變導致皮質多巴胺能障礙。評估嚙齒動物精神分裂癥模型陰性癥狀和認知主要從記憶、注意、學習、執(zhí)行功能等方面。目前，抗精神病藥物對認知損害癥狀和認知缺陷的治療效果不佳，因此有必要建立全面的動物認知損害模型以了解神經(jīng)生物學改變，開發(fā)新的有效治療精神分裂癥認知損害癥狀的藥物。本文將以藥理學模型、神經(jīng)發(fā)育模型和遺傳學模型這三個方面對精神分裂癥認知損害動物模型進行論述。

1 藥理學模型

精神分裂癥模型中N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體功能低下，谷氨酸釋放減少，此即“NMDA受體功能下降”假說。NMDA模型可模擬精神分裂癥陰性癥狀和認知損害而被廣泛使用。目前常用工具藥有非競爭NMDA受體拮抗劑PCP和MK801(dizocilpine，地卓西平)。

PCP能誘發(fā)健康人的興奮、幻覺、思維障礙等精神分裂樣癥狀[2]。有研究[3]顯示急性PCP可使大腦內側前額葉皮質(prefrontal cortex，mPFC)和伏隔核的多巴胺、前額葉皮質(prefrontal cortex，PFC)和背海馬體的5羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、PFC的去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)和谷氨酸(glutamic acid，Glu)濃度升高。急性重復注射PCP后，小鼠的注意力渙散和其他認知功能受損，而氯氮平能逆轉這些認知功能受損[4-5]。亞急性給藥會導致小鼠注意力渙散和記憶再認能力減弱[6]，例如，當大鼠接受苯環(huán)己哌啶(subchronic phencyclidine，scPCP)亞急性給藥后，在新物體識別中的表現(xiàn)為接觸熟悉物體的時間多于在新物體的時間。

非典型抗精神病藥物急性給藥可逆轉scPCP誘導后的小鼠的新目標識別(novel object recognition test，NOR)的認知缺陷[7-8]。另有研究[9]顯示小鼠慢性間歇性給予PCP后，小腦中谷氨酸脫羧酶67(glutamic acid decarboxylase 67，GAD67)、和谷氨酸脫羧酶65(glutamic acid decarboxylase 65，GAD65)、γ-氨基丁酸轉運體1(γ aminobutyric acid transporter 1，GAT-1)的mRNA表達減少，小腦γ-氨基丁酸A型(γ-aminobutyric acid A，GABAA)亞基增加，這與精神分裂癥患者小腦的GABA的變化相一致[10]。scPCP誘導后的大鼠能在短期內表現(xiàn)為積極的社會交往行為減少，但是長期社會交往行為沒有明顯變化[11]。Mk801誘導的動物模型會出現(xiàn)谷氨酸能神經(jīng)傳遞受損并變現(xiàn)為類精神分裂的癥狀。有研究[12]顯示出生7～10 d后注射MK801的大鼠，其成年后會出現(xiàn)空間工作記憶受損，自發(fā)性活動增多以及前脈沖抑制(prepulse inhibition，PPI)損害[13]。

2 神經(jīng)發(fā)育模型

精神分裂癥發(fā)育動物模型通過給藥或改變圍產(chǎn)期的相關生活環(huán)境而造模，從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育發(fā)生不可逆轉的變化。通過妊娠期、斷奶后的社會隔離或圍產(chǎn)期、母體免疫激活，都可造成模擬精神分裂癥若干核心癥狀的神經(jīng)發(fā)育動物模型。

2.1 產(chǎn)后MAM

MAM是一種通過中止發(fā)育中胎兒的細胞分裂以阻止神經(jīng)發(fā)育的神經(jīng)毒素。MAM大鼠的特征表型之一是多巴胺能亢進。MAM大鼠中腦腹側被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)中多巴胺(dopamine,DA)神經(jīng)元數(shù)量增加[14]，與精神分裂癥患者腦內中觀察到的突觸前功能亢進一致[15]。孕期MAM暴露的母鼠，其產(chǎn)仔數(shù)或幼鼠體質量并不受影響，但能選擇性地影響大腦發(fā)育。例如：孕期15 d(gestational day 15，GD15)大鼠的磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)結果顯示側腦室明顯增大，血流灌注改變明顯(Willis環(huán)、感覺運動皮層血流灌注增加，海馬血流灌注減少)[16]。相比之下孕期17 d(gestational day 17，GD17)小鼠表現(xiàn)出腦質量下降,前額葉皮質變小[17]。GD17的大鼠能在表觀遺傳和轉錄水平上復制與精神分裂癥發(fā)病相關的海馬體和前額葉皮質異常[18]。GD17大鼠神的內嗅皮質、海馬和中嗅丘腦神經(jīng)元體細胞數(shù)目減少和體積減小[19]。GD17大鼠在連續(xù)操作測驗(continue performance test，CPT)有持續(xù)注意和執(zhí)行功能受損[20]。水迷宮和Y迷宮的實驗結果[21]也表明GD17中大鼠的空間記憶能力受損。

目前為止，GD15或者之前暴露MAM會對大腦形態(tài)和行為產(chǎn)生諸多影響，無法提供與精神分裂癥患者變化相近的表型，因此在GD17暴露MAM廣泛應用于精神分裂精神發(fā)育異常的模型。

2.2 社會隔離模型

社會隔離使嚙齒動物從斷奶到成年后一直處于隔離狀態(tài)，成年動物會在心理、行為和神經(jīng)生化等方面表現(xiàn)出類似于精神分裂癥病理癥狀和行為的缺陷，如社會隔離會導致大鼠自發(fā)活動和焦慮樣行為增加及PPI損害[22]。社會隔離也會導致小鼠空間記憶和執(zhí)行能力下降[23]。靜息態(tài)功能性MRI顯示斷奶后社會隔離大鼠表現(xiàn)為認知相關的前額葉體積及功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)減少，而后葉腦區(qū)功能連接增加[24-25]。

2.3 母體免疫激活

母體免疫激活也是研究神經(jīng)發(fā)育的常見動物模型。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是一種細菌內毒素，能誘導動物后代產(chǎn)生精神分裂樣行為。LPS暴露動物所生的后代，腦皮質和邊緣區(qū)域的髓鞘化減少，mPFC、 HIP和內嗅皮質表達的小白蛋白(parvalbumin， PARV)細胞數(shù)量減少,這個現(xiàn)象在雄鼠更為明顯[26]。妊娠10～11 d的大鼠暴露LPS后，其后代在驚跳反射實驗的驚跳反射顯著降低。妊娠15～16 d的大鼠暴露LPS后，其后代PPI抑制率也顯著降低[27]。妊娠14～16 d的大鼠暴露LPS后，后代在新環(huán)境中表現(xiàn)為運動亢進，社交接觸減少，前額葉、腦干和杏仁核中的一氧化氮的濃度增加[28]。

3 基因相關模型

長期以來，精神分裂癥中的遺傳因素一直是研究的重點，也是幾種動物模型的基礎。許多候選基因與精神分裂癥風險的增加有關，下面兩種模型是較為成熟的基因突變動物模型。

DISC-1(disrupted in schizophrenia 1)是一種突觸蛋白，在發(fā)育早期高度表達。DISC1高度外顯突變是精神分裂癥發(fā)病的一個危險因素[22]。DISC-1轉基因小鼠側腦室增大，皮層厚度下降和腦容量減少[29]。有DISC-1轉基因的小鼠在NOR和客體注意實驗(object-based attention test，OBAT)中表現(xiàn)出長期記憶的缺失和注意力下降[30]。然而也有實驗[31]證實DISC-1動物在Morris水迷宮、NOR和恐懼調節(jié)實驗的表現(xiàn)基本正常。神經(jīng)調節(jié)蛋白(neuroregulin1，NRG1)是一種與精神分裂癥相關的神經(jīng)營養(yǎng)因子。NRG1-type I過表達的小鼠會表現(xiàn)出海馬依賴性空間工作記憶受損[32]。NRG1敲除小鼠PFC的神經(jīng)元中的突觸生長減少[33]。NRG1-IV/NSE-tTA轉基因小鼠在感覺運動門控、空間學習、短期記憶、社交行為等方面表現(xiàn)明顯的缺陷[34]。

4 小結

臨床上精神分裂癥狀多樣，缺乏客觀的臨床指標[35]。目前還沒有能夠反映出全部癥狀的動物模型。大多數(shù)精神分裂癥模型模擬了精神分裂癥的陽性癥狀。還有一些模型模擬了認知障礙，如MAM、斷奶隔離飼養(yǎng)和慢性PCP。單個基因操作的動物模型可以描述單個基因與潛在的病理生理學和特定的疾病內表型之間的關系，卻難以復制復雜疾病的全部癥狀。不過，這些模型在識別/確認精神疾病中觀察到的認知病理學方面的貢獻方面起到了重要作用。盡管在動物模型中能夠模擬出部分的認知缺陷癥狀，但仍未研制出能明顯改善認知損害的精神藥物，所以能夠模擬出全部認知損害的動物模型對改善認知損害藥物的開發(fā)有重要意義。