王碩 廖文宇 程權(quán) 丁志山 傅華洲

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡最主要的原因，嚴(yán)重危害人類健康[1]。目前，臨床上治療肺癌的方法有手術(shù)、化療、靶向治療和免疫治療等，但各種療法均有其不足之處，手術(shù)是早中期腫瘤患者的首選治療方案，然而部分患者確診時(shí)已為晚期，喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，手術(shù)難有獲益；化療、放療是傳統(tǒng)的腫瘤治療方案，但其副作用較強(qiáng)，體質(zhì)較差的患者難以耐受；靶向治療有較好的療效，但有選擇性，且易發(fā)生耐藥；免疫治療是未來腫瘤治療的趨勢(shì)，但可選擇藥物較少，且許多藥物的副作用不容忽視。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步及對(duì)中醫(yī)藥的深入研究，中醫(yī)藥在腫瘤治療中的作用及重要性越來越明顯。以中醫(yī)藥為主的多學(xué)科綜合治療，為肺癌的治療開辟了新的路徑。臨床上，中醫(yī)藥治療是安全有效的肺癌治療方法之一，其在治療肺癌方面的優(yōu)勢(shì)在于增加帶瘤生存時(shí)間，提高患者生存質(zhì)量，還可以作為放、化療的輔助治療，起到增效減毒、減輕患者不良反應(yīng)、提高患者對(duì)放化療的耐受性等作用[2]。研究證實(shí)，包括人參皂苷在內(nèi)的多種中藥有效成分能調(diào)控腫瘤細(xì)胞自噬，抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[3]。香草扶正合劑（Xiangcao Fuzheng Mixture，XCFZ）為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院院內(nèi)協(xié)定方，自2016年起用于肺癌的治療和輔助治療，并作為浙江省中醫(yī)藥防治重大疾病攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目開展臨床研究。XCFZ是由人參、細(xì)梗香草等多種具有扶正抗癌功效的中藥組成的復(fù)方制劑，含多種有效成分，筆者推測(cè)其抗腫瘤機(jī)制可能與自噬相關(guān)，因此本研究擬探討XCFZ的抗腫瘤作用及其對(duì)癌細(xì)胞自噬的影響，為臨床運(yùn)用并推廣XCFZ提供基礎(chǔ)研究依據(jù)。

1 材料和儀器

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康雄性無特定病原體（specific pathogen free，SPF）級(jí)C57BL/6小鼠60只，6周齡，體質(zhì)量（20±2）g，由浙江中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供[實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)：SYXK（浙）2013-0184]。所有小鼠均在SPF級(jí)環(huán)境下隔離飼養(yǎng)。

1.2 細(xì)胞 C57BL/6荷瘤小鼠腫瘤組織制取的Lewis肺癌單細(xì)胞懸液，由浙江中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院實(shí)驗(yàn)室提供。

1.3 藥物和試劑 XCFZ具體組成：細(xì)梗香草15g，人參10g，豬苓10g，茯苓30g，麩炒白術(shù)12g，薏苡仁30g，防風(fēng)10g，石斛12g，蟬蛻6g，甘草8g。細(xì)梗香草又名滿山香（Lysimachia capillipes Hemsl.），產(chǎn)自龍巖市新羅區(qū)（批號(hào)：20180710）；人參、茯苓、麩炒白術(shù)、薏苡仁、防風(fēng)、石斛購于杭州華東中藥飲片有限公司（批號(hào)：190705、190622、190622、190918、19091009、190809）；蟬蛻、豬苓購于上藥凱倫醫(yī)藥股份有限公司 （批號(hào)：190303、190303）；甘草購于浙江佐力百草中藥飲片有限公司（批號(hào)：20190201）。以上中藥飲片全部由杭州市第一人民醫(yī)院中藥房提供，并經(jīng)浙江大學(xué)田景奎教授鑒定為正品。中藥飲片由杭州市第一人民醫(yī)院中藥房代煎，抽濾后旋蒸濃縮。根據(jù)等效劑量系數(shù)折算法計(jì)算藥品稀釋濃度，得到XCFZ終濃度為：低劑量0.93g·mL-1，中劑量1.86g·mL-1（相當(dāng)于臨床用藥劑量），高劑量3.72g·mL-1。順鉑注射液購于江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司（批號(hào)：81209），稀釋至0.64mg·mL-1。自噬相關(guān)基因Beclin1、自噬相關(guān)蛋白5（autophagy related 5，Atg5）、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-β（microtubule associated protein 1 light chain3-β，LC3b）一抗均購于日本MBL公司（批號(hào)：006、004、015）；β-actin一抗、羊抗兔IgG、羊抗鼠IgG均購于美國Immunoway公司（批號(hào)：B2801、B0201、B0201）；BeyoRTTMⅡ cDNA合成試劑盒購于上海碧云天生物科技有限公司（批號(hào)：12018190503）；Power UpSYBR Green Master Mix購于美國ABI公司（批號(hào)：00787264）。

1.4 主要儀器 聚丙烯酰胺凝膠垂直電泳槽、電泳轉(zhuǎn)印儀均為美國Bio-Rad公司產(chǎn)品；Tanon 5200全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光圖像分析系統(tǒng)購于上海天能科技有限公司；2720 Thermal Cycler PCR儀購于美國賽默飛公司；7500 Real-Time PCR System購于美國ABI公司；H-7650型透射電子顯微鏡為日本HITACHI公司產(chǎn)品。

1.5 方法

1.5.1 動(dòng)物造模、分組及給藥 小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)7d后隨機(jī)抽取8只作為空白組，剩余小鼠共同造模，造模方法參考文獻(xiàn)[4]。從造模成功的小鼠中選取40只狀態(tài)良好的荷瘤小鼠，隨機(jī)分為5組，每組8只，分別為模型組、XCFZ低劑量組、XCFZ中劑量組、XCFZ高劑量組、順鉑組即陽性對(duì)照組。造模成功后開始給藥。模型組以雙蒸水0.2mL·d-1灌胃；XCFZ低、中、高劑量組分別以XCFZ低、中、高劑量0.2mL·d-1灌胃；順鉑組以順鉑溶液0.1mL·（2d）-1腹腔注射，同時(shí)以雙蒸水0.2mL·d-1灌胃。各組小鼠每天固定時(shí)間給藥，給藥14d。停藥24h后稱重，脫頸處死小鼠，完整剝離瘤體，迅速取1mm3體積瘤體標(biāo)本浸入pH=7.4的2.5%戊二醛中；記錄小鼠瘤質(zhì)量和去瘤后體質(zhì)量并計(jì)算抑瘤率，抑瘤率（%）=（1-實(shí)驗(yàn)組平均瘤體積/模型組平均瘤體積）×100%。部分瘤體于-80℃凍存，其余部分固定于4%多聚甲醛中。

1.5.2 腫瘤組織病理形態(tài)學(xué)觀察 取出固定的腫瘤組織，沖洗后梯度乙醇脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，4μm切片，脫蠟后蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色，封片，光鏡下觀察腫瘤組織形態(tài)學(xué)改變。

1.5.3 透射電鏡觀察瘤組織自噬小體 取出固定完成的瘤體標(biāo)本，磷酸緩沖液沖洗，1%鋨酸固定，乙醇、丙酮逐級(jí)脫水，Epon812包埋過夜，70nm超薄切片，鈾、鉛雙重染色，電鏡下觀察腫瘤組織細(xì)胞的自噬小體。

1.5.4 Western blot檢測(cè)腫瘤組織Beclin1、Atg5、LC3b蛋白表達(dá) 提取腫瘤組織總蛋白，二喹啉甲酸法測(cè)蛋白濃度，加入上樣緩沖液后變性，制膠，電泳，轉(zhuǎn)膜，先后加入一抗、二抗孵育，洗膜后電化學(xué)發(fā)光顯影，Adobe Photoshop CS6軟件分析條帶灰度值。

1.5.5 實(shí)時(shí)熒光定量PCR（Real-time quantitative PCR，RT-qPCR）技術(shù)檢測(cè)腫瘤組織相關(guān)蛋白mRNA表達(dá)水平 Trizol法提取腫瘤組織總RNA，空白組取肺組織，檢測(cè)RNA濃度及純度后，使用BeyoRTTMⅡ cDNA合成試劑盒進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，按Power Up SYBR Green Master Mix說明書，使用7500 Real Time PCR System進(jìn)行擴(kuò)增，分別檢測(cè)Beclin1、Atg5、LC3b、Unc-51樣自噬激活激酶1（Unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK1）、B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）mRNA表達(dá)水平。所有引物都由上海生工生物工程有限公司合成，序列見表1。用Relative Quantification Study法分析，以2-△△Ct計(jì)算mRNA相對(duì)表達(dá)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用在線SPSS分析軟件（https://spssau.com/front/spssau/index.html）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示。多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用最小顯著性差異法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 引物序列Tab.1 Primer sequences

2 結(jié)果

2.1 各組小鼠瘤質(zhì)量、抑瘤率和去瘤后體質(zhì)量比較 與模型組比較，各給藥組瘤質(zhì)量降低（P＜0.01），順鉑組抑瘤率最高，其次為XCFZ中劑量組。與模型組比較，XCFZ中劑量組去瘤后體質(zhì)量升高（P＜0.05），順鉑組降低（P＜0.05）；與順鉑組比較，XCFZ低、中、高劑量組去瘤后體質(zhì)量升高（P＜0.05，P＜0.01）。見表2。

2.2 各組小鼠腫瘤組織形態(tài)學(xué)觀察 光鏡下模型組腫瘤細(xì)胞排列緊密、紊亂，核染色深，核分裂現(xiàn)象多見，異型性明顯，腫瘤細(xì)胞壞死、核仁固縮少見；XCFZ各劑基組核分裂現(xiàn)象和異型細(xì)胞較少，多見腫瘤細(xì)胞核仁固縮現(xiàn)象，多見細(xì)胞間空洞和孤立細(xì)胞，細(xì)胞壞死和核碎裂現(xiàn)象亦較多。順鉑組核分裂現(xiàn)象和異型細(xì)胞少見，可見瘤細(xì)胞較小，大片壞死細(xì)胞和碎裂的細(xì)胞核，核仁固縮和細(xì)胞間空洞亦多見。見圖1。

2.3 各組小鼠腫瘤組織細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)比較 各組均可觀察到雙層或多層膜包裹的自噬小體，自噬小體內(nèi)可見核的碎片和細(xì)胞器。模型組自噬體少見，且細(xì)胞結(jié)構(gòu)較為完整。XCFZ各劑量組可見大片自噬體，細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞嚴(yán)重，細(xì)胞質(zhì)明顯減少，胞內(nèi)可見大量空泡。順鉑組細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞最為嚴(yán)重，自噬體較多，且自噬體內(nèi)容物降解嚴(yán)重。見圖2。

表2 各組小鼠瘤質(zhì)量、抑瘤率和去瘤后體質(zhì)量的影響（±s，n=8）Tab.2 Comparison of tumor quality，tumor inhibition rate and weight after tumor removal in each group （±s，n=8）

表2 各組小鼠瘤質(zhì)量、抑瘤率和去瘤后體質(zhì)量的影響（±s，n=8）Tab.2 Comparison of tumor quality，tumor inhibition rate and weight after tumor removal in each group （±s，n=8）

注：與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與順鉑組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01Note:Compared with model group，*P＜0.05，**P＜0.01;compared with cisplatin group，△P＜0.05，△△P＜0.01

組別 瘤質(zhì)量（g） 抑瘤率（%） 去瘤后體質(zhì)量（g）模型組 1.64±0.26 0 19.35±1.81 XCFZ 低劑量組 1.03±0.28** 39.22 19.64±0.91△XCFZ 中劑量組 0.73±0.31** 57.08 21.25±1.39*△△XCFZ 高劑量組 1.03±0.13** 39.17 19.77±0.95△順鉑組 0.64±0.29** 62.55 17.32±1.77*

圖1 各組小鼠腫瘤組織病理學(xué)觀察（HE染色，400×）Fig.1 Histopathological observation of tumor in each group（HE staining，400×）

2.4 各組小鼠腫瘤組織自噬相關(guān)蛋白Beclin1、Atg5、LC3b表達(dá)比較 與模型組比較，XCFZ低、中劑量組和順鉑組Beclin1表達(dá)升高（P＜0.05，P＜0.01）；與XCFZ中劑量組比較，XCFZ高劑量組Beclin1表達(dá)降低（P＜0.01）。與模型組比較，XCFZ中、高劑量組和順鉑組Atg5表達(dá)升高（P＜0.01）；與XCFZ中劑量組比較，XCFZ低、高劑量組Atg5表達(dá)降低（P＜0.01）；與順鉑組比較，XCFZ中劑量組Atg5表達(dá)升高（P＜0.05）。與模型組比較，XCFZ低、中、高劑量組和順鉑組LC3b表達(dá)升高（P＜0.01）；與XCFZ中劑量組比較，XCFZ低、高劑量組LC3b表達(dá)降低（P＜0.01）；與順鉑組比較，XCFZ中劑量組LC3b表達(dá)升高（P＜0.01）。見圖3。

圖2 各組小鼠腫瘤組織細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)觀察（15 000×）Fig.2 Ultrastructural observation of tumor cells in each group（15 000×）

圖3 各組小鼠腫瘤組織Beclin1、Atg5、LC3表達(dá)水平比較Fig.3 Comparison of expression level of Atg5，Beclin1 and LC3 in each group

2.5 各組小鼠腫瘤組織相關(guān)蛋白mRNA表達(dá)比較 與模型組比較，XCFZ低、中、高劑量組和順鉑組Beclin1 mRNA表達(dá)升高 （P＜0.01）； 與XCFZ中劑量組比較，XCFZ低、高劑量組Beclin1 mRNA表達(dá)降低（P＜0.01）；與順鉑組比較，XCFZ中劑量組Beclin1 mRNA表達(dá)升高（P＜0.05）。與模型組比較，XCFZ中、高劑量組和順鉑組Atg5 mRNA表達(dá)升高（P＜0.01）；與XCFZ中劑量組比較，XCFZ低、高劑量組Atg5 mRNA表達(dá)降低（P＜0.01）； 與順鉑組比較，XCFZ中劑量組Atg5 mRNA表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與模型組比較，XCFZ低、中、高劑量組和順鉑組LC3b mRNA表達(dá)升高（P＜0.05，P＜0.01）；與XCFZ中劑量組比較，XCFZ低劑量組LC3b mRNA表達(dá)降低（P＜0.01）；與順鉑組比較，XCFZ中劑量組LC3b mRNA表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與模型組比較，XCFZ低、中、高劑量組和順鉑組Bax/Bcl-2升高 （P＜0.01）； 與XCFZ中劑量組比較，XCFZ低、高劑量組Bax/Bcl-2降低（P＜0.01）；與順鉑組比較，XCFZ中劑量組Bax/Bcl-2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與模型組比較，XCFZ低、中、高劑量組和順鉑組ULK1 mRNA表達(dá)升高（P＜0.05）；與XCFZ中劑量組比較，XCFZ低劑量組ULK1 mRNA表達(dá)降低（P＜0.01）；與順鉑組比較，XCFZ中劑量組ULK1 mRNA表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖4。

圖4 各組小鼠腫瘤組織Beclin1、Atg5、LC3b、ULK1 mRNA表達(dá)和Bax/Bcl-2比較Fig.4 Comparison of the expressions of Beclin1，Atg5，LC3b，ULK1 mRNA and Bax/Bcl-2 in each group

3 討論

XCFZ由扶正康復(fù)液（又名人參二苓湯）加味細(xì)梗香草而成。扶正康復(fù)液為浙江省名中醫(yī)傅華洲教授的經(jīng)驗(yàn)方，作為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院院內(nèi)協(xié)定方，自2012年起廣泛用于大病及手術(shù)后康復(fù)、腫瘤放化療的輔助治療，臨床療效明顯，并已經(jīng)有較多的臨床研究和基礎(chǔ)研究報(bào)道[5-6]。2016年，傅華洲教授根據(jù)細(xì)梗香草體外抗腫瘤研究結(jié)果[7]和民間使用經(jīng)驗(yàn)，在扶正康復(fù)液基礎(chǔ)上加味細(xì)梗香草，組成XCFZ并作為肺癌治療和輔助治療的專用方，目前已立項(xiàng)為浙江省中醫(yī)藥防治重大疾病攻關(guān)計(jì)劃，準(zhǔn)備進(jìn)一步深入研究。

《內(nèi)經(jīng)》云：“邪之所湊，其氣必虛。壯人無積，虛人則有之。脾胃虛弱，氣血兩虛，四時(shí)有感，皆能成積?！蹦[瘤雖多虛實(shí)夾雜，但其本質(zhì)是虛證；且此類患者多脾胃虛弱，陽氣不足，氣機(jī)不暢，多有痰飲水濕等病理產(chǎn)物，故痰濕交阻而成癥積，宜用平補(bǔ)、調(diào)補(bǔ)之法輔以消法。XCFZ以兼具扶正抗癌功效的細(xì)梗香草為君，人參、茯苓、薏苡仁、白術(shù)共為臣藥，均有益氣健脾之功效，且人參可大補(bǔ)元?dú)?，茯苓利水滲濕，白術(shù)利水燥濕，薏苡仁利水滲濕又可解毒散結(jié)，符合腫瘤患者久病體虛、正氣不足且多痰濕的病機(jī)特點(diǎn)。豬苓味甘淡，性平，能滲泄水濕，可輔助人參、茯苓、薏苡仁、白術(shù)4味，增強(qiáng)祛濕化痰之功效；蟬蛻疏散風(fēng)熱、宣散透發(fā)，又可利水以攻邪；石斛益胃生津、清熱滋陰而不滋膩，能防止方中參、術(shù)之溫性太過，反致化熱助邪；體虛者多表虛不固，易感六淫之邪，故以防風(fēng)祛風(fēng)固表以防外邪；甘草補(bǔ)益脾胃、調(diào)和諸藥，為佐藥。諸藥合用，符合腫瘤患者肺脾兩虛、癌毒滯結(jié)的基本病機(jī)特點(diǎn)，故能隨證取效。

本研究通過建立Lewis肺癌移植瘤模型，結(jié)果提示XCFZ抑瘤作用明顯，而且中劑量組在各劑量組中效果最佳。本研究中XCFZ的稀釋濃度是根據(jù)等效劑量系數(shù)折算法計(jì)算的，XCFZ中劑量相當(dāng)于臨床用藥劑量，高劑量和低劑量濃度分別為中劑量的2倍和0.5倍。XCFZ臨床用藥劑量為傅華洲教授根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)、中藥性質(zhì)和多年門診經(jīng)驗(yàn)調(diào)整而來，其劑量較為符合肺腫瘤患者的病情。低劑量XCFZ的抑瘤效果降低，可能是中藥劑量依賴性的體現(xiàn)；高劑量XCFZ的抑瘤效果降低，可能與藥物代謝產(chǎn)物的毒性作用相關(guān)，有待進(jìn)一步研究。本研究中XCFZ中劑量在各劑量組中效果最佳，提示中劑量可能更有利于藥效的發(fā)揮，亦可為目前臨床用藥劑量提供依據(jù)。與順鉑組和模型組比較，XCFZ中劑量組可升高小鼠去瘤后體質(zhì)量，提示XCFZ中劑量可能對(duì)荷瘤小鼠機(jī)體具有保護(hù)作用。

自噬是真核細(xì)胞程序性死亡的一種方式。研究認(rèn)為，自噬活性降低可能與人類癌癥的發(fā)生有關(guān)[8]，而誘導(dǎo)腫瘤自噬可起到抑瘤效果[9]。ULK1是DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子調(diào)控的轉(zhuǎn)錄共激活因子的負(fù)調(diào)節(jié)大分子復(fù)合物之一，活化ULK1是自噬的重要啟動(dòng)步驟[10]。自噬體延伸需要兩個(gè)泛素樣結(jié)合體系，即Atg5-Atg12結(jié)合體系和LC3結(jié)合體系，Atg5可能是Atg12偶聯(lián)的唯一目標(biāo)[11]；而LC3是酵母Atg8的自噬體直向同源物，在自噬溶酶體的形成中起著至關(guān)重要的作用，目前已被公認(rèn)為自噬標(biāo)志物。LC3一般以可溶性LC3Ⅰ的形式存在，當(dāng)自噬發(fā)生時(shí)，LC3和自噬小體表面的磷脂酰乙醇胺結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)橹苄缘腖C3Ⅱ，而LC3Ⅱ的表達(dá)與自噬活性呈正比[12]。Beclin1與酵母Atg6基因同源，參與自噬小體形成，在自噬中發(fā)揮核心作用，其過表達(dá)可誘導(dǎo)自噬，并在抑制腫瘤方面起著重要作用[13]。本研究結(jié)果表明，XCFZ中劑量可升高Atg5、Beclin1、LC3Ⅱ的蛋白表達(dá) 水 平和Atg5、Beclin1、LC3b、ULK1的mRNA表達(dá)水平，提示XCFZ可能通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，從而抑制腫瘤生長。

誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡也是抑制腫瘤生長的重要方式。Beclin1-Bcl-2是自噬與凋亡間第一個(gè)確定的分子連接，Beclin1是一種促凋亡蛋白，其表達(dá)水平升高可引起B(yǎng)ax與Bcl-2解聚，進(jìn)而促進(jìn)凋亡[13-14]。Atg5過表達(dá)可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)各種凋亡誘導(dǎo)因素的敏感性[15]。XCFZ可升高Beclin1、Atg5蛋白及mRNA表達(dá)水平，并使Bax/Bcl-2 mRNA的比值升高，提示XCFZ的抑瘤機(jī)制還可能與自噬相關(guān)凋亡有關(guān)，可能通過刺激Beclin1蛋白表達(dá)，導(dǎo)致Bax與Bcl-2的解聚，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡；并通過促進(jìn)Atg5的表達(dá)，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性。

綜上所述，本研究中XCFZ和順鉑對(duì)自噬相關(guān)蛋白及mRNA表達(dá)水平的影響具有相同趨勢(shì)，表明兩者的抑瘤機(jī)制存在相似之處。但對(duì)小鼠腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的觀察顯示，XCFZ可明顯減少瘤細(xì)胞胞質(zhì)，提示其抑瘤機(jī)制可能與順鉑不同，有待進(jìn)一步研究。