臺(tái)衛(wèi)平

目前，藥物不良反應(yīng)的問(wèn)題越來(lái)越引起重視。藥物不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)。有統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在各種藥物引起的各種不良反應(yīng)中，胃腸道反應(yīng)占20%，主要包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，嚴(yán)重者甚至危及生命安全。在藥物所致胃腸道反應(yīng)中，惡心、嘔吐占較大比例[1]，因此，本文對(duì)其進(jìn)行綜述，旨在提高對(duì)藥物所致的惡心、嘔吐的認(rèn)識(shí)。

一、惡心、嘔吐的定義

惡心作為一種不太愉快的主觀感受，可無(wú)明顯的外在癥狀，表現(xiàn)為忍不住想將胃內(nèi)容物經(jīng)口吐出。與惡心有關(guān)的軀體反應(yīng)包括瞳孔擴(kuò)大、皮膚潮紅、發(fā)汗、唾液分泌和吞咽增加、心動(dòng)過(guò)速等。嘔吐是由于腹肌收縮，橫膈肌下降，賁門(mén)開(kāi)放，胃內(nèi)容物及部分小腸食物不自主地經(jīng)過(guò)賁門(mén)食道流出到口腔的一種復(fù)雜的反射性動(dòng)作。相對(duì)于惡心而言，嘔吐容易客觀測(cè)量，可通過(guò)嘔吐次數(shù)及嘔吐物的量來(lái)進(jìn)行量化評(píng)價(jià)。

二、引起惡心、嘔吐的常見(jiàn)藥物

在引起胃腸道不良反應(yīng)的常用藥物中，非甾體抗炎藥(NSAIDs)、精神-神經(jīng)科藥物、抗菌藥物、心腦血管疾病用藥等較為常見(jiàn)。

1.NSAIDs：NSAIDs是一類具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用的藥物，在臨床上廣泛用于治療骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和多種免疫功能紊亂的炎癥性疾病及緩解疼痛(牙痛、頭痛、痛經(jīng)及肌肉痛)癥狀。胃腸道不良反應(yīng)是NSAIDs最常見(jiàn)的一種不良反應(yīng)[1],由于NSAIDs抑制前列腺素(PG)的合成，導(dǎo)致胃腸道血供減少及黏膜損傷，從而引起胃腸道不良反應(yīng)，表現(xiàn)為上腹疼痛、惡心、嘔吐、胃腸道潰瘍及出血等[2]。引起胃腸道不良反應(yīng)常見(jiàn)的NSAIDs包括阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、吡羅昔康、萘普生、雙氯芬酸鈉等。其中，布洛芬引起的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，雙氯芬酸鈉、萘普生、吲哚美辛相似，吡羅昔康較高，阿司匹林最高[3]。有資料報(bào)道，美國(guó)有1 400萬(wàn)骨關(guān)節(jié)炎患者長(zhǎng)期服用NSAIDs，每年由NSAIDs引起的胃腸道損害人數(shù)占2%～3%[4]。國(guó)內(nèi)NSAIDs的使用同樣十分廣泛，其導(dǎo)致的胃腸道損害發(fā)生率一直較高[5]。

NSAIDs能夠抑制環(huán)氧化酶活性，干擾花生四烯酸代謝，阻斷PG的生物合成。PG具有多種生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向彌散，增加胃黏液及碳酸氫鹽分泌，維護(hù)黏膜微血管系統(tǒng)及正常的毛細(xì)血管通透性和黏膜的良好血流狀態(tài)，從而提供有利于黏膜復(fù)原的環(huán)境；PG還能穩(wěn)定溶酶體膜，減少溶酶體釋放，保持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性；以上因素均對(duì)胃黏膜起保護(hù)作用。由于NSAIDs抑制了環(huán)氧化酶而使PG減少，結(jié)果使胃黏膜失去保護(hù)屏障而造成胃腸道損害[6]。另一方面，由于環(huán)氧化酶被抑制，脂氧酶代謝途徑被激活，花生四烯酸脂氧酶代謝途徑產(chǎn)生白細(xì)胞三烯等。白細(xì)胞三烯介導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集作用還可導(dǎo)致胃黏膜區(qū)微循環(huán)被中性粒細(xì)胞阻塞，形成白細(xì)胞血栓，造成局部缺血。因此在NSAIDs的使用過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)掌握其適應(yīng)證和劑量，療程不可過(guò)長(zhǎng)，避免兩種或多種NSAIDs聯(lián)用。對(duì)于老年、有消化性潰瘍病史及接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療的患者要慎用。

若患者使用NSAIDs期間出現(xiàn)惡心、嘔吐，在病情允許情況下可建議患者停藥，若患者因?yàn)椴∏樾枰荒芡Ｓ肗SAIDs，可給予患者質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌和胃黏膜保護(hù)劑保護(hù)胃黏膜，以減輕患者的惡心、嘔吐癥狀。

2.精神-神經(jīng)科藥物：精神-神經(jīng)科藥物常用于治療幻覺(jué)、妄想、思維形式障礙、情感行為障礙等嚴(yán)重的精神病癥狀。此類藥物除具有抗精神病作用外，亦有較強(qiáng)的不良反應(yīng)[7]。氯氮平、氯丙嗪、奮乃靜、苯巴比妥等精神科藥物因可抑制胃腸蠕動(dòng)、減少腸液分泌和降低血鉀，易誘發(fā)惡心及嘔吐。當(dāng)患者出現(xiàn)惡心、胃灼熱、進(jìn)食數(shù)小時(shí)后嘔吐食物、咽部有食物反流感時(shí)，提示胃排空延遲。有抗膽堿能作用的藥物能降低胃的神經(jīng)和肌肉活動(dòng)力，減慢食物進(jìn)入十二指腸的速度[8]。一些治療帕金森病和抑郁癥的藥物也可以延遲胃排空[9]。由于此類患者往往需要長(zhǎng)期用藥，因此在出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀后不宜立即停藥，需要在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行換藥等處理。

3.抗菌藥物：抗菌藥物也可引起很多不良反應(yīng)，其中胃腸道不良反應(yīng)較為常見(jiàn)[10]。其原因包括抗菌藥物使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或不合理使用，破壞了胃腸道菌群的自然平衡，導(dǎo)致自然菌群減少，引起惡心、嘔吐、腹瀉或上腹部不適等不良反應(yīng)。阿奇霉素、喹諾酮類、四環(huán)素類、硝基咪唑類是常見(jiàn)的引起胃腸道不良反應(yīng)的抗菌藥物。

有報(bào)道顯示，阿奇霉素引起胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率最高，可能原因包括：靜脈滴注阿奇霉素時(shí)可使血漿胃動(dòng)素水平升高，與胃腸道平滑肌上的胃動(dòng)力受體結(jié)合產(chǎn)生強(qiáng)烈收縮，引起腹痛、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)[11]。預(yù)防措施包括：(1)盡量避免空腹用藥；(2)加用山莨菪堿等藥物；(3)限制靜脈輸注速度；(4)熱敷或按摩腹部。喹諾酮類藥物在治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)感染中使用廣泛。該類藥物對(duì)消化系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為腹部不適、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等。四環(huán)素類藥物(米諾環(huán)素等)引起的胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、上腹部不適、腹脹、腹瀉等，偶可引起胰腺炎等，多發(fā)生于服藥后立即臥床的患者[12]。硝基咪唑類藥物(替硝唑等)引起的胃腸道反應(yīng)如食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部不適、腹部絞痛、味覺(jué)改變、口干、口腔金屬味等也較為常見(jiàn)[12]。

4.心腦血管疾病藥物：(1)腎上腺皮質(zhì)激素：如貝那普利、利血平及其合成品可使迷走神經(jīng)張力增加，刺激胃酸和胃蛋白酶分泌，抑制黏液分泌，削弱胃酸的防御機(jī)制。長(zhǎng)期使用可誘發(fā)惡心、嘔吐甚至胃腸道出血[13]。(2)血管擴(kuò)張劑：如前列地爾等可直接擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，使血壓快速下降。由于此類藥物起效較快，因此其靜脈給藥速度過(guò)快是引起胃腸道反應(yīng)的重要原因，可導(dǎo)致血壓急劇下降、惡心、嘔吐、出汗等[14]。此外，惡心和嘔吐不僅是簡(jiǎn)單的藥物不良反應(yīng)，也可能是嚴(yán)重并發(fā)癥的先兆，如患者應(yīng)用地高辛?xí)r出現(xiàn)惡心和嘔吐，表明可能發(fā)生了藥物中毒[15]。

5.消化系統(tǒng)疾病藥物：較為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病藥物包括以?shī)W美拉唑?yàn)榇淼馁|(zhì)子泵抑制劑，適用于消化性潰瘍及胃食管反流病等的治療；腸道用藥包括胃腸道動(dòng)力藥物西沙必利等。由于這些藥物一般直接作用于胃腸道系統(tǒng)，可能刺激胃黏膜、影響胃液分泌、促進(jìn)胃動(dòng)力等，因此易引起胃腸道不良反應(yīng)如急性上腹痛、腹脹、腹瀉、惡心等。長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑等，可抑制胃酸分泌，可能會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，影響腸胃功能，導(dǎo)致惡心及腹脹等不適[16]。

6.化療和細(xì)胞毒性藥物：據(jù)統(tǒng)計(jì)，若化療過(guò)程中不給予嘔吐預(yù)防用藥，將有70%～80%的患者會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐反應(yīng)。腦嘔吐中樞和化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)在嘔吐的誘發(fā)中起重要作用[17]。有研究證實(shí)，在化療藥物(如鉑類藥物)使用過(guò)程中，嘔吐中樞接受來(lái)自身體不同部位如化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)和胃腸道的神經(jīng)刺激，引起腸嗜鉻細(xì)胞大量釋放5-羥色胺，與胃腸道壁上的5-羥色胺受體結(jié)合，產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)刺激嘔吐中樞，導(dǎo)致嘔吐[17]。

7.中藥：隨著中藥在疾病治療中的廣泛應(yīng)用，中藥制劑引起的不良反應(yīng)也在增加。中藥引起胃腸道不良反應(yīng)的常見(jiàn)原因?yàn)?，藥物?duì)胃腸道有刺激作用，導(dǎo)致胃腸道功能紊亂，影響正常的消化功能[18]。此外，使用的藥物劑量大、療程長(zhǎng)、空腹用藥及伴有慢性胃腸道疾病均會(huì)引起胃腸道不良反應(yīng)。常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、便秘等，建議臨床醫(yī)師在用藥前仔細(xì)詢問(wèn)患者是否有胃潰瘍等消化系統(tǒng)疾病。對(duì)于老年人群，由于其胃黏膜對(duì)藥物敏感，肝酶活性降低，中藥引起的胃腸道不良反應(yīng)明顯增加。目前，雖然部分中成藥的用藥禁忌尚未明確，但也有較多中藥配伍禁忌已被證實(shí)[19]，如黃芩、砂仁、木香可抑制胃腸道蠕動(dòng)，聯(lián)合使用可能引起惡心及嘔吐。

三、其他因素對(duì)藥物所致惡心、嘔吐的影響

1.年齡：藥物所致的惡心、嘔吐在各年齡段均有發(fā)生，有研究結(jié)果顯示，在471例藥物引起胃腸道不良反應(yīng)的患者中，≥55歲患者比例最高，占36.94%(174/471)[20]。其可能原因包括：(1)用藥劑量過(guò)大。老年人機(jī)體器官和系統(tǒng)功能的減退，藥物在體內(nèi)的代謝及藥物的敏感性和耐受性發(fā)生改變，易發(fā)生藥物蓄積。因此，對(duì)于老年患者應(yīng)根病情及時(shí)調(diào)整用藥劑量。(2)同時(shí)使用多種藥物。老年人?；加卸喾N疾病，因此常使用多種藥物治療，導(dǎo)致藥物相互作用增加，從而增加胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。(3)依從性差。老年人由于記憶力減退、反應(yīng)遲鈍等原因，在服藥時(shí)常不能嚴(yán)格遵守醫(yī)囑，因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年患者及特殊生理、病理狀況患者的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

2.性別：由于藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)方面的差異、循環(huán)血中激素含量的差異、口服避孕藥物及女性聯(lián)合用藥的比率高等因素，女性胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率較男性高[20]。

3.聯(lián)合用藥：多種藥物聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)病率，如糖皮質(zhì)激素和NSAIDs聯(lián)合應(yīng)用可使胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率增加2倍[20]。

4.給藥途徑：有研究結(jié)果顯示，口服給藥引起胃腸道不良反應(yīng)者比例最高，占54.6%(257/471)?？诜o藥經(jīng)胃腸道，直接被胃、腸黏膜吸收，導(dǎo)致藥物對(duì)胃腸道的作用更快、更明顯，易引起惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。其次為靜脈給藥，占42.9%(202/471)，由于靜脈給藥在臨床上廣泛應(yīng)用及給藥途徑較為直接，且胃腸道黏膜含有豐富的血管系統(tǒng)，因此藥物作用迅速、利用度高，但同時(shí)胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高[20]。

5.其他：身體狀況較差及吸煙、酗酒等也會(huì)使NSAIDs致惡心、嘔吐的發(fā)生率增加[20]。

四、總結(jié)

藥物所導(dǎo)致的惡心、嘔吐在臨床上比較常見(jiàn)，常見(jiàn)藥物包括NSAIDs、精神-神經(jīng)科藥物、抗菌藥物、抗腫瘤藥物、心腦血管和消化系統(tǒng)疾病藥物、化療和細(xì)胞毒性藥物及中藥等。而使用強(qiáng)心藥物如地高辛、洋地黃類藥物的患者出現(xiàn)惡心、嘔吐時(shí)需要警惕藥物中毒可能。針對(duì)這一問(wèn)題，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)用藥知識(shí)的學(xué)習(xí)，掌握用藥指征，保證合理用藥并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。此外，要合理、安全、有效用藥，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，及時(shí)停藥并采取治療措施。充分了解藥物不良反應(yīng)、應(yīng)用科學(xué)的治療方案及合理選擇適當(dāng)?shù)乃幬?，可有效減少藥物所致胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生，提高醫(yī)療質(zhì)量，保障患者用藥安全有效。