李夢，李國忠，鐘鏑

鐵沉積指含鐵復(fù)合物（主要是含鐵血黃素）沉積在人體組織內(nèi)。腦皮質(zhì)表面鐵沉積（cortical superficial siderosis，cSS）是指血液分解產(chǎn)物含鐵血黃素局限在蛛網(wǎng)膜下腔、軟腦膜或大腦皮層表面而形成的線樣沉積物。最近十余年研究證實(shí)cSS是淀粉樣腦血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）的一個重要特征，而且與CAA相關(guān)的癥狀性顱內(nèi)出血及認(rèn)知功能障礙等相關(guān)[1]。以往cSS只能通過尸檢明確診斷，但近年來對鐵成像敏感度高的MRI技術(shù)發(fā)展迅速，如T2*加權(quán)梯度回波序列（gradient recalled echo，GRE）和磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI），臨床醫(yī)師可通過在MRI上的特征性表現(xiàn)--腦皮質(zhì)表面線樣低信號來診斷cSS[2]。近年來，關(guān)于cSS的研究逐步成為熱點(diǎn)，但國內(nèi)鮮有報道。本篇文章將圍繞cSS的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查方法和臨床意義等進(jìn)行綜述。

1 定義

根據(jù)病因、發(fā)病機(jī)制與臨床表現(xiàn)的不同，中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥可分為兩類：經(jīng)典的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面含鐵血黃素沉積癥（superficial siderosis，SS）和局限在蛛網(wǎng)膜下腔和大腦皮質(zhì)表面的SS。經(jīng)典的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面SS由Hamill等[3]于1908年首次描述，主要影響的部位為幕下區(qū)（小腦、腦干、顱神經(jīng)和脊髓）[4]，典型表現(xiàn)為緩慢進(jìn)行性感覺神經(jīng)性聽力損傷、小腦共濟(jì)失調(diào)和皮質(zhì)脊髓束癥狀，并且只有不到50%的病例能找到明確的出血來源，被稱作經(jīng)典型中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面SS[5]。在近十余年中，研究者發(fā)現(xiàn)另一類局限在蛛網(wǎng)膜下腔和大腦皮質(zhì)表面的SS，它的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)等方面都與經(jīng)典的SS有很大差別[6]，故將其定義為cSS，它在此前也被稱為局限性SS[7]。在影像學(xué)上，按照累及腦溝回的范圍，cSS被分為局灶性cSS（≤3個腦溝回）和播散性cSS（≥4個腦溝回）兩種類型[8]；按照病灶的數(shù)量分為單灶性（≤1處病灶）和多灶性cSS（≥2處病灶）[9]。cSS可有一系列不同的病因和臨床表現(xiàn)，但在老年人群中，它可作為與年齡相關(guān)腦小血管疾病CAA的一個重要特征。現(xiàn)證實(shí)cSS和一系列特征性的臨床表現(xiàn)明確相關(guān)，包括短暫性局灶性神經(jīng)樣發(fā)作（transient focal neurological episodes，TFNE），并且與未來顱內(nèi)出血（intracerebral haemorrhage，ICH）風(fēng)險和認(rèn)知功能障礙相關(guān)。因此，隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，cSS對CAA和其他疾病鑒別診斷、預(yù)測腦出血風(fēng)險及指導(dǎo)治療均有重要的作用。

2 流行病學(xué)

cSS能夠在沒有任何神經(jīng)功能缺損癥狀的健康體檢人群中檢出。隨著對鐵敏感的相關(guān)MRI技術(shù)的發(fā)展及研究人群范圍的擴(kuò)大，cSS的檢出率逐年增高。在正常人群中，2005-2006年以鹿特丹市人群為基礎(chǔ)（1062例，平均年齡69.6歲）的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)cSS的患病率為0.7%，且患者cSS病灶附近均存在腦微出血[10]。2011-2016年以奧姆斯特德縣50～89歲1412例人群為基礎(chǔ)的研究中，cSS的患病率為0.92%，經(jīng)典型SS患病率為0.14%[11]。2003-2012年哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院313例CAA患者的隊(duì)列研究中，≥2處cSS病灶患者在CAA中患病率為21.1%[9]。2013-2016年一項(xiàng)歐洲多中心隊(duì)列研究中，通過修訂后的波士頓標(biāo)準(zhǔn)納入302例CAA患者，cSS的患病率為40%[12]。在ICH患者中，2004-2009年里爾大學(xué)醫(yī)院對313例＞18歲的ICH患者的前瞻性隊(duì)列研究中，cSS的患病率為19%[13]。在認(rèn)知障礙患者中，2006-2016年卡羅琳斯卡大學(xué)醫(yī)院針對1504例接受癡呆調(diào)查的記憶門診患者的研究中，cSS的患病率為2.7%，其中局灶性cSS為2.2%，播散性cSS為0.5%；其中血管性癡呆患者的cSS患病率最高（13%），其次是阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）（5%）[14]。在一項(xiàng)納入3218例有認(rèn)知功能障礙患者的薈萃分析中，cSS患病率為3.4%[15]。

以上研究由于患者基線水平人種、年齡及成像技術(shù)等不同，結(jié)果可能存在差異。目前國內(nèi)的調(diào)查數(shù)據(jù)較少，尚無權(quán)威或可參考的數(shù)據(jù)。

3 發(fā)病機(jī)制與病理

cSS發(fā)病機(jī)制尚未明確。經(jīng)典型的SS被認(rèn)為是由于外傷、腦腫瘤或血管畸形等導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔反復(fù)出血所致[16]。與經(jīng)典型SS發(fā)病機(jī)制不同，研究表明CAA是導(dǎo)致cSS的最主要原因[17]。散發(fā)性CAA是一種常見的與年齡有關(guān)的小血管疾病，由β-淀粉樣蛋白沉積在大腦皮層的小動脈、微動脈、毛細(xì)血管壁和軟腦膜血管造成[18]。目前研究認(rèn)為CAA引起cSS的機(jī)制可能涉及：①原發(fā)性機(jī)制：血流從脆弱的軟腦膜血管或受CAA影響的皮質(zhì)表面血管流出引起急性凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血（convexal subarachnoid hemorrhage，cSAH）；②繼發(fā)性機(jī)制：由于一處或多處大腦腦葉顱內(nèi)出血的擴(kuò)張或血液滲出后遷移，出血并不發(fā)生在原位[9]；③由皮質(zhì)微梗死的出血轉(zhuǎn)化形成。

在CAA患者中，急性cSAH先于cSS發(fā)生，這一機(jī)制被Koeppen等人[19]通過對兔腦池內(nèi)注射自體紅細(xì)胞復(fù)制出SS模型的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，反復(fù)、少量cSAH會導(dǎo)致表面鐵沉積癥。多年來這一機(jī)制被廣泛接受。然而，最近的臨床研究發(fā)現(xiàn)cSS多來自遠(yuǎn)處ICH（通常在相反的半球），甚至沒有任何ICH，這提示cSS的形成可能存在其他發(fā)病機(jī)制。有研究支持從腦葉表面破裂的腦葉ICH流至蛛網(wǎng)膜下腔或心室，腦室多個軟腦膜動脈破裂可導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔和腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的血腫相連[20]。這些觀察結(jié)果可能有助于解釋cSS與未來ICH風(fēng)險之間的關(guān)系；cSS（尤其是播散性）可能間接反映出許多廣泛分布的、受進(jìn)展性CAA損害的軟腦膜血管，為未來的ICH提供了多個起始位點(diǎn)。

cSS和腦微出血的關(guān)系也尚未明確。一些研究顯示cSS和腦微出血數(shù)量正相關(guān)，另一些研究卻未證實(shí)cSS和腦微出血存在相關(guān)性。一項(xiàng)麻省總醫(yī)院的研究表明，cSS更嚴(yán)重的CAA患者腦微出血數(shù)量卻更少，提示cSS和腦微出血可能來源于不同血管病理機(jī)制[21]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)cSS和APOE ε2、APOE ε4基因型正相關(guān)，而APOE ε4基因型和AD及非出血性CAA相關(guān)[22]，因此學(xué)者提出CAA和AD可能存在相似的發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致cSS及β-淀粉樣蛋白沉積[23]。Na等[24]研究提出在認(rèn)知功能障礙人群中，攜帶APOE ε2基因型的患者可能生成更多cSS，并且未來顱內(nèi)出血風(fēng)險上升。

cSS病理過程，主要有以下5個階段：①蛛網(wǎng)膜下腔慢性或間隙外滲性出血并通過腦脊液擴(kuò)散；②紅細(xì)胞溶血；③血紅素接觸腦組織；④血紅素代謝成游離鐵、鐵蛋白和含鐵血黃素；⑤損傷神經(jīng)組織。CAA相關(guān)的cSS一般發(fā)生在大腦凸面的皮質(zhì)內(nèi)，這也解釋了為什么這部分患者缺乏典型SS的臨床癥狀。顯微鏡下可見含鐵血黃素沉積，神經(jīng)元喪失，反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生，細(xì)胞內(nèi)可見卵型小體及軸索脫髓鞘改變[25]。

4 皮質(zhì)表面鐵沉積的臨床表現(xiàn)

TFNE是CAA的一個特征性臨床表現(xiàn)，也被稱為淀粉樣發(fā)作。Charidimou等人[26]研究發(fā)現(xiàn)約14.5%的CAA患者出現(xiàn)TFNE，出現(xiàn)TFNE患者與未出現(xiàn)TFNE患者相比，存在cSS的比例更高（50% vs 19%），造成這種現(xiàn)象可能的原因是鐵沉積在大腦皮質(zhì)表面對皮質(zhì)的壓力或局部血管痙攣。TFNE典型臨床癥狀是短暫的（持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時的）、反復(fù)發(fā)作的一系列感覺異常、麻木或感覺減退，在數(shù)秒至數(shù)分鐘內(nèi)快速蔓延，又在數(shù)秒至數(shù)分鐘內(nèi)迅速消失[27]。CAA相關(guān)的TFNE與TIA、先兆性偏頭痛和癲癇有時表現(xiàn)相似，而TFNE和早期癥狀性腦葉顱內(nèi)出血相關(guān)，抗血栓治療可能對TFNE患者造成不良結(jié)局，因此早期鑒別TFNE與其他臨床表現(xiàn)尤為重要。

5 影像學(xué)檢查方法

cSS在MRI上呈像來源于以含鐵血黃素為主的順磁性血液分解產(chǎn)物，它們引起磁場分布不均而在T2*-GRE和SWI序列上表現(xiàn)為沿大腦溝回表面分布的線樣低信號。對cSS的檢測，需依據(jù)序列的類型和參數(shù)，包括空間分辨率、回波時間、層面厚度和磁場強(qiáng)度。最近的多項(xiàng)研究顯示，SWI對cSS檢測的敏感性優(yōu)于GRE。多數(shù)cSS在T1WI不能被檢測到，T2WI偶爾能夠顯示[2]。為了更好將cSS指標(biāo)量化，有研究將多灶性cSS按是否累及雙側(cè)大腦半球建立分級系統(tǒng)[9]，有助于探索其發(fā)病機(jī)制和判斷未來ICH風(fēng)險。目前除尸檢外，cSS的檢測和量化都需影像學(xué)支持，故有待對鐵敏感的影像學(xué)成像技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展，從而有助于cSS早期診斷和量化評估。

6 腦皮質(zhì)表面鐵沉積的臨床意義

6.1 腦皮質(zhì)表面鐵沉積對淀粉樣腦血管病患者復(fù)發(fā)出血風(fēng)險的預(yù)測 cSS，特別是播散性cSS，增加了CAA患者未來癥狀性ICH的風(fēng)險，研究表明播散性cSS和cSAH是CAA患者早期ICH復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素[28]，因此cSS可以對CAA患者進(jìn)行未來出血風(fēng)險分層，指導(dǎo)治療與評估預(yù)后。播散性cSS可能在臨床中成為監(jiān)測易患ICH患者的重要檢測指標(biāo)[13]。有研究表明多灶性cSS可能由分散的出血病灶引起[9]，雙側(cè)大腦半球存在多處cSS的CAA患者存在更多的腦葉微出血，提示新的多灶性cSS分級評分系統(tǒng)可能對臨床預(yù)測ICH復(fù)發(fā)有益。最新研究顯示cSS與CAA相關(guān)出血及不良功能預(yù)后相關(guān)[12]，并且cSS是CAA患者腦葉ICH復(fù)發(fā)的最重要危險因素[29]，這更進(jìn)一步凸顯了cSS在預(yù)測CAA患者復(fù)發(fā)出血風(fēng)險和不良預(yù)后方面的重要性。雖然現(xiàn)在沒有有力的觀察性研究的證據(jù)顯示CAA相關(guān)cSS患者應(yīng)避免應(yīng)用抗血栓藥物，然而，多項(xiàng)研究的結(jié)果基本確定cSS增加了CAA患者未來ICH的風(fēng)險，因此抗血栓藥物可能進(jìn)一步增加此類患者的出血風(fēng)險，需要臨床醫(yī)師綜合評估后作出決策。

6.2 腦皮質(zhì)表面鐵沉積與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系cSS患者可表現(xiàn)為輕到重度認(rèn)知功能障礙[15]。多項(xiàng)以認(rèn)知功能障礙患者為樣本的研究中，cSS在認(rèn)知功能障礙和AD患者中比在健康人群中更常見[30-31]。Mendes等人[32]研究發(fā)現(xiàn)在認(rèn)知障礙患者中，cSS和AD及有血管因素參與的AD相關(guān)性最明顯，納入研究的cSS患者中69%診斷為AD或有血管因素參與的AD。cSS和更低的認(rèn)知量表分?jǐn)?shù)相關(guān)[33]，和更高的APOE ε4基因、更嚴(yán)重的記憶障礙及更小的海馬體積相關(guān)[34]。一項(xiàng)最新的薈萃分析顯示預(yù)先存在的cSS和增加的癡呆患病率相關(guān)，尤其是AD[15]。以上結(jié)果均提示cSS和認(rèn)知功能障礙相關(guān)，無論在CAA還是AD患者中。目前cSS是否可促進(jìn)認(rèn)知功能障礙進(jìn)展等方面尚缺乏相關(guān)研究，還需更多大樣本臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。

7 小結(jié)與展望

cSS是MRI鐵敏感成像新技術(shù)應(yīng)用后逐漸被學(xué)者所認(rèn)知的一種影像學(xué)形態(tài)改變，其確切的相關(guān)危險因素、發(fā)病機(jī)制和臨床意義尚在研究討論中。但現(xiàn)有證據(jù)已證實(shí)，cSS在CAA患者中的臨床診斷、指導(dǎo)治療和預(yù)后判斷方面有潛在價值。明確cSS在CAA和AD患者中的分布以及與APOE ε2、APOE ε4基因型的關(guān)系，有利于闡明其發(fā)生機(jī)制。更為重要的是，探討cSS預(yù)測CAA患者發(fā)生ICH的風(fēng)險以及癡呆嚴(yán)重性風(fēng)險的能力，對CAA和AD患者防治方法的選擇和預(yù)后判斷有重要意義。雖然近年來有關(guān)cSS的文獻(xiàn)已發(fā)表了很多，但對cSS的了解仍然缺乏系統(tǒng)性，仍需進(jìn)行大樣本雙盲研究以進(jìn)一步探討。

【點(diǎn)睛】腦皮質(zhì)表面鐵沉積和淀粉樣腦血管病患者顱內(nèi)出血相關(guān)，對其綜合評估有助于對此類患者未來顱內(nèi)出血風(fēng)險分層和預(yù)后判斷。