羅虎 胡雪婷 王康 周向東

肺癌是全球惡性腫瘤相關(guān)性死亡的首要病因，也是中國發(fā)病率和死亡率均居首位的腫瘤[1]。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC，約占80%～85%)和小細(xì)胞肺癌(SCLC，約占15%～20%)。大部分患者就診時(shí)已屬于晚期[2]。對于多數(shù)晚期肺癌患者而言，傳統(tǒng)化療仍然是其治療的基礎(chǔ)。隨著精準(zhǔn)治療時(shí)代的到來及靶向治療、免疫治療的興起，針對晚期肺癌的治療方案逐漸多元化，單用化療已經(jīng)不能使肺癌患者獲益達(dá)最大化，聯(lián)合治療成為晚期肺癌治療的重要手段。本文分別對晚期NSCLC和SCLC的聯(lián)合治療現(xiàn)狀和進(jìn)展作簡要綜述。

一、非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合治療

1.以化療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

(1)化療聯(lián)合抗腫瘤血管生成治療:血管生成是腫瘤發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移的必經(jīng)過程，也是其重要的生物學(xué)標(biāo)志之一。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管生成的主要調(diào)節(jié)分子，VEGF表達(dá)增加往往提示預(yù)后不佳，因此，VEGF通路抑制劑也成為抗腫瘤治療的武器之一[3]。基于歐美人群的E4599研究顯示，與紫杉醇/卡鉑化療比較，貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑使患者中位總生存(OS)期從10.3個(gè)月延長至12.3個(gè)月(HR=0.79，P=0.003)，并首次顯示晚期肺癌患者可生存1年以上；兩組的中位無進(jìn)展生存(PFS)期分別為4.5個(gè)月和6.3個(gè)月(HR=0.66，P<0.001)[4]?；谥袊巳旱腂EYOND研究結(jié)果顯示，紫杉醇/卡鉑組與貝伐珠單抗+紫杉醇/卡鉑組患者的中位OS期分別為17.7個(gè)月和24.3個(gè)月(HR=0.68，P=0.154)；與單純化療組比較，聯(lián)合組中位PFS期延長2.7個(gè)月(6.5個(gè)月比9.2個(gè)月，HR=0.40，P<0.000 1)，客觀緩解率(ORR)增加1倍(26%比54%)，疾病控制率(DCR)提高6%(89%比95%)；安全性數(shù)據(jù)顯示，貝伐珠單抗組與單純化療組3級以上不良事件的發(fā)生率分別為67%、61%，嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率均為13%，提示患者耐受良好[5]。

安羅替尼是我國自主研發(fā)的一種口服、新型多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠有效抑制VEGF受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)、c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)，發(fā)揮抑制腫瘤血管生成及腫瘤生長的雙重作用[6]。目前，化療聯(lián)合安羅替尼一線治療NSCLC的臨床研究正在進(jìn)行中，療效值得期待。

(2)化療聯(lián)合免疫治療:免疫治療主要通過激活機(jī)體的自體防御機(jī)制或給予機(jī)體外源性物質(zhì)以調(diào)節(jié)機(jī)體對腫瘤的反應(yīng)，刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)以對抗、抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞。目前研究最多的就是針對腫瘤免疫逃逸機(jī)制的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)。ICI又主要分為程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配體(PD-L1)抑制劑與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制劑兩種[7]。CheckMate、KEYNOTE、IMpower等系列臨床研究均表明ICI能夠使患者顯著獲益。然而ICI并非對所有患者均有效。研究顯示，單藥有效率僅為20%，如何提高免疫治療的療效？聯(lián)合化療是一個(gè)很重要的方法。IMpower130研究中，免疫聯(lián)合化療組中位OS期為18.6個(gè)月，單獨(dú)化療組為13.9個(gè)月(HR=0.79,P=0.033)，中位PFS期分別為7.0個(gè)月比5.5個(gè)月(HR=0.64,P<0.000 1)，提示免疫治療聯(lián)合化療可顯著延長患者的生存期[8]。KEYNOTE-189研究比較了Pembrolizumab+培美曲塞/鉑類(免疫聯(lián)合化療組)和安慰劑+培美曲塞鉑類化療(單純化療組)一線治療表皮生長因子受體(EGFR)/間變性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非鱗NSCLC患者的療效，該研究達(dá)到了OS和PFS共同主要終點(diǎn)：與單純化療組比較，免疫聯(lián)合化療組患者中位OS期得到顯著改善(未達(dá)到OS比11.3個(gè)月，HR=0.49，P<0.000 1)，中位PFS期為8.8個(gè)月比4.9個(gè)月(HR=0.52，P<0.000 1)；次要終點(diǎn)方面：免疫聯(lián)合化療組的ORR顯著提高(48%比19%，P<0.000 1)，緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)顯著延長(11.2個(gè)月比7.8個(gè)月)；安全性分析結(jié)果顯示，總體人群中，兩組患者任意級別和3～5度不良事件(AE)的發(fā)生率均相似[9]。無論患者的PD-L1表達(dá)情況如何，免疫聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC顯示出持續(xù)且顯著的OS獲益。另外，KEYNOTE-407研究頭對頭比較了Pembrolizumab+卡鉑和紫杉醇與安慰劑+化療在初治的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者中的療效,研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí),無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，Pembrolizumab聯(lián)合化療在OS、PFS、ORR和DOR方面均有顯著獲益[10]?；谏鲜鲅芯?，Pembrolizumab聯(lián)合化療已經(jīng)成為晚期NSCLC患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。

(3)化療聯(lián)合125I粒子植入:對于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期肺癌患者而言，化療聯(lián)合放療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。大量臨床研究均證實(shí)了化療聯(lián)合放療的有效性，然而大部分處于晚期的肺癌患者一般情況均較差，不能耐受化療聯(lián)合放療所帶來的不良反應(yīng)。而不能耐受不良反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致放療射線劑量降低，進(jìn)而引起患者疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。125I粒子植入的出現(xiàn)打破了這一僵局，其能釋放X射線和γ射線，隨著距離的增加，其能夠迅速衰減。因此，125I粒子能夠充分作用于局部靶點(diǎn)，而對病灶周圍的正常組織影響極小。在國內(nèi)一項(xiàng)臨床研究中，125I粒子植入聯(lián)合化療組和單純化療組的中位OS期分別為13.5個(gè)月比9.0個(gè)月，中位PFS期分別為8.0個(gè)月比5.0個(gè)月?；熉?lián)合125I粒子植入能夠更好地控制局部病灶，同時(shí)也未增加其他嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[11]。

2.以靶向治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

自從以EGFR和ALK為代表的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)以來，肺癌治療領(lǐng)域掀起了一場靶向治療的革命[12]。在晚期NSCLC患者中，約有1/3患者攜帶突變的驅(qū)動(dòng)基因，尤其在亞裔人群中EGFR的突變率更高[13]。近年來，酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)在各大臨床研究中展現(xiàn)出確切的療效和輕微的不良反應(yīng)，并成為驅(qū)動(dòng)基因突變陽性的晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。以IPASS研究為首的各大研究證實(shí)了EGFR-TKIs較傳統(tǒng)化療顯著延長EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的PFS期[14-19]。隨后，F(xiàn)LAURA研究帶來了更加振奮人心的研究成果,與一線EGFR-TKIs比較，第3代EGFR-TKI奧西替尼可顯著改善PFS期(18.9個(gè)月比10.2個(gè)月，HR=0.46)，特別是在腦轉(zhuǎn)移患者亞組中，PFS期也顯著延長(15.2個(gè)月比9.6個(gè)月，HR=0.47)[20]。此外，以PROFILE 1014研究為首的各項(xiàng)研究證實(shí)以克唑替尼為代表的ALK-TKIs極大提升了ALK陽性晚期NSCLC患者的療效[21-22]。然而，一線TKIs治療不可避免地面臨耐藥問題，多數(shù)患者在用藥1年左右即出現(xiàn)耐藥，最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展甚至死亡[23]。目前，為延緩一線TKIs耐藥，最常采用的策略為聯(lián)合治療，其中主要包括TKIs聯(lián)合化療、抗血管生成治療及免疫治療。

(1)TKIs聯(lián)合化療:FASTACT-2研究首次證實(shí)化療聯(lián)合EGFR-TKIs較傳統(tǒng)化療的療效顯著提高。與單用多西他賽/鉑類比較，聯(lián)合厄洛替尼后患者PFS期有所延長(中位PFS期為7.6個(gè)月比6.0個(gè)月,HR=0.57,P<0.000 1),在EGFR突變陽性的亞組中療效更為顯著(中位PFS期為16.8個(gè)月比6.9個(gè)月，HR=0.25，P<0.000 1；中位OS期為31.4個(gè)月比20.6個(gè)月，HR=0.48，P=0.009),且聯(lián)合用藥人群與單用化療人群嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異(31%比34%)[24]。隨后，JMIT研究證實(shí)吉非替尼聯(lián)合培美曲塞較吉非替尼單藥延長了患者的PFS期(15.8個(gè)月比10.9個(gè)月，HR=0.68，P=0.029)，但OS期及ORR并無明顯提高(OS期：36.1個(gè)月比36.8個(gè)月；ORR：80.2%比73.8%)，且嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率明顯升高(42%比19%，P=0.001)[25]。近期，NEJ009研究證實(shí)，接受吉非替尼聯(lián)合培美曲塞及卡鉑治療的患者較單用吉非替尼的患者不僅PFS期和OS期均明顯延長(PFS期：20.9個(gè)月比11.9個(gè)月，HR=0.49，P<0.001；OS期:50.9個(gè)月比38.8個(gè)月，HR=0.722，P=0.021)，ORR也明顯提高(84%比67%，P<0.001)，但聯(lián)合組≥3級的不良事件發(fā)生率也明顯升高(65.3%比31.0%)[26]。

(2)TKIs聯(lián)合抗血管生成治療:EGFR與VEGF有共同的下游信號(hào)通路，二者在功能方面存在一定聯(lián)系[27]。既往研究提示，EGFR與VEGF的雙重阻斷有望發(fā)揮協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞生長作用[28]。JO25567研究對比分析了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥治療EGFR基因突變陽性NSCLC患者的臨床療效，結(jié)果提示聯(lián)合治療明顯延長患者的中位PFS期(16.0個(gè)月比9.7個(gè)月，HR=0.54，P=0.0015)[29]。隨后，BELIEF[30]和SAKK19/09[31]兩項(xiàng)臨床研究也為厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR基因突變晚期NSCLC的有效性提供了強(qiáng)有力的證據(jù)支持。NEJ026是首個(gè)評估厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療效果及安全性的Ⅲ期臨床研究，其結(jié)果亦證實(shí)該聯(lián)合治療較厄洛替尼單藥治療的有效性(PFS期：16.9個(gè)月比13.3個(gè)月，HR=0.605，P=0.016)，但兩組患者的ORR(72%比66%)及DCR(95%比96%)均無明顯差異，且聯(lián)合組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率增高近1倍(88%比46%)[32]。在2019年的ESMO會(huì)議上，CTONG1509研究公布了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療在中國人群中的數(shù)據(jù)，與NEJ026研究的結(jié)果相似，聯(lián)合組患者的PFS期較單藥組明顯延長(18.3個(gè)月比11.3個(gè)月，HR=0.55，P<0.001)，但ORR仍無明顯提高(86.3%比84.7%，P=0.741)，且嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率明顯增高。

(3)TKIs聯(lián)合免疫治療:雖然有體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物研究表明TKIs聯(lián)合ICIs具有抑制腫瘤細(xì)胞生長并延長生存時(shí)間的作用，但EGFR突變卻被認(rèn)為與腫瘤浸潤性T細(xì)胞缺乏相關(guān)[33]，因此一些臨床研究開始探索TKIs聯(lián)合ICIs是否能為驅(qū)動(dòng)基因突變陽性的NSCLC患者帶來更大的獲益。CheckMate012研究顯示，一線厄洛替尼治療失敗后的NSCLC患者二線接受厄洛替尼聯(lián)合Nivolumab治療有較好的耐受性，3級不良事件的發(fā)生率為19%，且無4級及以上不良事件的發(fā)生。在療效方面，ORR為19%(3/20)，24周時(shí)PFS率為48%，并未顯示出明顯的優(yōu)勢[34]。KEYNOTE-021研究探索了EGFR-TKIs聯(lián)合Pembrolizumab一線治療EGFR突變陽性的NSCLC患者，結(jié)果表明，厄洛替尼聯(lián)合Pembrolizumab治療的耐受性較好，3級不良事件的發(fā)生率為33.3%(4/12)，其中最常見的不良反應(yīng)為皮疹。而接受吉非替尼聯(lián)合Pembrolizumab治療的7例患者中，有5例(71.4%)出現(xiàn)了3～4級的肝損傷。在療效方面，厄洛替尼聯(lián)合組也明顯優(yōu)于吉非替尼聯(lián)合組(ORR:41.7%比14.3%；中位PFS期:19.5個(gè)月比1.4個(gè)月；中位OS期:未達(dá)到OS比13.0個(gè)月)，且在PD-L1 TPS≥50%的亞組人群中獲益更為明顯[35]。而在CAURAL研究中，奧西替尼聯(lián)合度伐單抗治療大大增加了間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率[36]。因此，從目前的研究結(jié)果來看，TKIs與ICIs聯(lián)合治療在EGFR突變陽性的NSCLC患者中較TKIs單藥并未顯示出明顯的優(yōu)勢。

二、小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合治療

SCLC約占所有肺癌的15%～20%，惡性程度高，侵襲能力強(qiáng)，患者預(yù)后極差，5年生存率不到5%。SCLC常分為局限期(LS-SCLC)和廣泛期(ES-SCLC)。傳統(tǒng)的放化療依然是當(dāng)前SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[37]。近年來，NSCLC的靶向、免疫、抗血管生成等新藥不斷涌現(xiàn)，針對SCLC的相關(guān)臨床研究結(jié)果也相繼公布。下面對SCLC的治療現(xiàn)狀及相關(guān)最新研究進(jìn)行綜述。

1.化療聯(lián)合放療

針對局限期T1～2N0SCLC的患者，目前推薦采用手術(shù)+輔助化療或輔助放療，而對于超過T1～2N0的LS-SCLC患者，根據(jù)不同的體力狀況評分，采取化療聯(lián)合或不聯(lián)合同步或序貫放療的治療方案。針對ES-SCLC患者，目前的一線治療方案主要以含鉑雙藥化療為主。一線化療方案主要為依托泊苷+順鉑/卡鉑及伊立替康+順鉑/卡鉑。同步放化療是LS-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，但放療的劑量及分割方式有待進(jìn)一步探索。每日兩次的放療方式是當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)方法，Ⅲ期CONVERT研究重新探索了LS-SCLC的最佳放療方式[38]。入組患者中1組接受胸部放療每日兩次(BD組，45 Gy/30 F/19 d)，另1組接受胸部放療每日1次(OD組，66 Gy/33 F/45 d)。BD組和OD組的OS期分別為30個(gè)月和25個(gè)月(HR=0.18,P=0.14)。兩組的不良反應(yīng)相似，由于此項(xiàng)研究是為了證實(shí)每日1次同期放化療的優(yōu)效性，因此研究未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)，當(dāng)前LS-SCLC接受放療時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)分割方式仍然是每日兩次。針對化療取得完全緩解或部分緩解的LS-SCLC患者，可接受預(yù)防性腦放療(PCI)；但針對ES-SCLC患者，近年來研究顯示PCI獲益有限。

2.化療聯(lián)合免疫治療

各種免疫治療藥物在NSCLC研究領(lǐng)域取得較好研究結(jié)果，但在SCLC中卻差強(qiáng)人意。CheckMate032研究評估了Nivolumab單藥或聯(lián)合Ipilimumab治療經(jīng)治復(fù)發(fā)性LS-SCLC或ES-SCLC的治療效果，研究發(fā)現(xiàn)，Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)合治療組的ORR為25%，明顯優(yōu)于Nivolumab單藥治療組的11%[39]。據(jù)此，Nivolumab獲批可單藥或聯(lián)合Ipilimumab用于復(fù)發(fā)性SCLC的三線治療。而另一項(xiàng)評估Ipilimumab+依托泊苷+順鉑對比依托泊苷+順鉑治療新發(fā)ES-SCLC的臨床研究卻顯示，化療過程中加入Ipilimumab并不能顯著提高患者的OS期與PFS期[40]。

2018年IMpower 133研究更改了ES-SCLC的一線治療，EC方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合Atezolizumab可以給患者帶來PFS及OS雙重獲益：免疫聯(lián)合組和單純化療組中位PFS期分別為5.2個(gè)月比4.3個(gè)月(HR=0.77,P=0.02)，中位OS期分別為12.3個(gè)月比10.3個(gè)月(HR=0.70，P=0.007)。不同亞組患者均有生存獲益[41]?；谠擁?xiàng)研究結(jié)果，Atezolizumab聯(lián)合依托泊苷/卡鉑成為ES-SCLC一線治療新標(biāo)準(zhǔn)。另外，Pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究(KEYNOTE-604)初步結(jié)果顯示,Pembrolizumab+化療聯(lián)合治療組PFS期得到顯著改善(HR=0.75，95%CI0.61～0.91)，而聯(lián)合組OS期雖有所改善，但數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.80，95%CI0.64～0.98)。

3.化療聯(lián)合抗腫瘤血管生成治療

一項(xiàng)評估貝伐珠單抗聯(lián)合EP方案用于ES-SCLC患者一線治療的多中心Ⅲ期隨機(jī)臨床研究結(jié)果顯示，EP組與EP+貝伐珠單抗組的ORR分別為55.3%和58.4%(P=0.657)，中位PFS期為5.7個(gè)月和6.7個(gè)月(P=0.03)，中位OS期為8.9個(gè)月和9.8個(gè)月(P=0.113)，提示貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)EP方案可以明顯提高PFS期，且耐受性良好，但不能顯著改善ES-SCLC患者的總生存率[42]。其他多項(xiàng)臨床研究也得出類似結(jié)論[43]。Spigel等報(bào)告的一項(xiàng)一線伊立替康/卡鉑方案化療后舒尼替尼維持治療ES-SCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受舒尼替尼維持治療患者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為8.4個(gè)月，1年OS率為85%，未接受舒尼替尼維持治療患者的中位TTP為3.8個(gè)月，OS期均未達(dá)到1年，提示ES-SCLC患者經(jīng)含鉑雙藥化療后舒尼替尼維持治療可能帶來顯著的生存獲益[44]。ALTER0303研究評估了安羅替尼用于復(fù)發(fā)性SCLC的三線及以上治療的療效,研究結(jié)果顯示,安羅替尼相比安慰劑不僅能延長PFS期，還能顯著改善OS，且安全性良好[45]。對于經(jīng)二線化療失敗的復(fù)發(fā)SCLC患者，安羅替尼成為大有希望的治療選擇，目前中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)已批準(zhǔn)其用于SCLC三線治療，目前安羅替尼聯(lián)合化療在ES-SCLC二線治療中的有效性和安全性研究正在進(jìn)行中。

綜上所述，聯(lián)合治療已成為晚期肺癌治療的重要手段。除上述聯(lián)合治療方案外，免疫治療聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥物、免疫治療聯(lián)合免疫治療、3種及3種以上治療方案的聯(lián)合策略(如化療+靶向治療+抗腫瘤血管生成、化療+免疫治療+抗腫瘤血管生成等)均在不斷探索中。眾多研究表明聯(lián)合治療確實(shí)有益于提高患者的生存期，但其關(guān)鍵在于聯(lián)合治療的策略和時(shí)機(jī)。當(dāng)一種治療有效率較高時(shí)，是否有必要一線聯(lián)合其他治療值得探討。此外，這樣的聯(lián)合雖在一定程度上延長了PFS期，卻極大地增加了不良事件發(fā)生率，同時(shí)也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)原則，更不符合藥物療效最大化原則。因此，在未來不斷開拓創(chuàng)新的聯(lián)合治療模式中，聯(lián)合治療的策略和時(shí)機(jī)也是需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。