吳佩琪

深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院（南方科技大學鹽田醫(yī)院）放射科，廣東 深圳 518081

乳腺癌的發(fā)病率正逐年遞增，全世界每年約有130萬人診斷為乳腺癌，并且有40萬人死于該病[1]。有研究統(tǒng)計，中國女性最常見腫瘤是乳腺癌，占所有女性癌的15%，死亡率在女性惡性腫瘤中排第4位[2]，乳腺癌已成為婦女健康的最大威脅。原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結轉移情況是乳腺癌患者預后的兩個重要因素[3]，其中淋巴結狀態(tài)是評價腫瘤負荷的重要依據，準確的腋窩淋巴結（ALN）分期對局部治療計劃的選擇、全身綜合治療決策和預后判斷等具有重要的指導作用。目前臨床上常用的傳統(tǒng)影像學檢查方法，包括超聲、鉬靶、CT和MRI等，難以在術前對乳腺癌患者淋巴結轉移情況進行精準評價，傳統(tǒng)影像學檢查在評估乳腺癌淋巴結轉移方面仍存在很大挑戰(zhàn)。影像組學作為一種高通量的圖像定量特征數據挖掘技術，可以提取肉眼不可見的圖像深層次信息并用于建立臨床診斷、預后和預測模型，成為目前學術研究的一大熱點，影像組學已逐步開始應用于乳腺癌淋巴結轉移的預測。

1 影像組學定義及其工作流程

1.1 影像組學定義

影像組學的概念由Lambin等[4]首先提出，即從放射影像的圖像中高通量地提取大量的影像特征。Lambin等[5]提出，影像組學是一種高通量的圖像定量特征數據挖掘技術，應將影像組學提取的數據和患者的臨床信息、免疫組化信息及基因信息等數據結合起來，應用于臨床決策支持體系，以提高診斷、預后和預測的準確性，搭建起醫(yī)學影像與精準醫(yī)療之間的橋梁。影像組學主要有兩個方面的優(yōu)勢：能對影像大數據進行高通量特征提取，獲得豐富的病灶深層次特征；能解析影像與臨床信息的關聯(lián)性，借此為臨床提供有價值的精準診斷信息[6]。

1.2 影像組學工作流程

目前影像組學技術已發(fā)展成為融合影像、基因、臨床等信息的輔助診斷、分析和預測的方法，其基本流程主要包括醫(yī)學影像采集、圖像分割、特征提取與篩選、模型與分類器的構建等步驟[7]。

1.2.1 醫(yī)學影像采集 影像組學分析的首要步驟就是進行影像數據采集，如超聲、鉬靶、CT和MRI等[8]，一般采集的圖像均以醫(yī)學數字成像和通信格式儲存于圖像存檔和通信系統(tǒng)中，確保所采集的數據管理有序，并便于存取和檢索，為影像組學研究提供了極大便利。

1.2.2 圖像分割 圖像分割是影像組學分析的關鍵步驟，準確的圖像分割對于圖像特征提取具有重要意義。目前圖像分割可分為人工分割、半自動分割和自動分割，一般認為人工分割的精度最高，可作為“金標準”，但缺點是可重復性差、耗時較長。自動分割則通過一些圖像分割算法，提高了分割速度，但分割準確性有待進一步提高。半自動分割一般是由計算機對目標區(qū)域進行自動分割后，再由影像科醫(yī)師進一步細化目標區(qū)域輪廓，從而在提高分割速度的同時達到更好的分割準確性，因此實用性更強[9]。目前圖像分割算法比較經典的是基于閾值的分割算法、基于邊緣的分割算法和基于區(qū)域的分割算法，此外，隨著深度學習技術的發(fā)展，基于人工神經網絡、卷積神經網絡等的圖像分割方法也逐漸應用于臨床研究中[10-11]。

1.2.3 特征提取與篩選 提取目標區(qū)域內的高維度特征數據以定量描述其屬性是影像組學的核心。傳統(tǒng)影像學對病灶的評估主要依賴于影像醫(yī)師肉眼提取的定性特征，如病灶邊緣是否規(guī)則、強化模式等，在計算機中，這些定性表型的特征描述統(tǒng)稱為“語義”特征[12]。傳統(tǒng)影像學對乳腺癌灶進行視覺分析時存在主觀性強的缺點，而影像組學通過計算機可提取到圖像深層次定量特征。目前研究中常提取的影像組學特征包括形態(tài)特征、一階統(tǒng)計特征、紋理特征和小波特征等四大類[7]。形態(tài)特征描述的是病灶所在區(qū)域三維空間的形狀和大小。一階統(tǒng)計特征即灰度直方圖特征，屬于一維統(tǒng)計信息，描述的是圖像內體素的強度分布情況。紋理特征描述的是灰度的空間相關特性或體素強度的空間分布，提供了圖像上不同灰度級的相對位置信息，其分別從灰度共生矩陣、灰度游程長度矩陣和灰度區(qū)域大小矩陣特征進行紋理描述，其中灰度共生矩陣特征是目前圖像特征描述方法中應用最為廣泛的一種紋理特征，描述的是圖像中灰度值的空間依賴性，也可以反映紋理模式和灰度空間的內在聯(lián)系[13]。小波特征是在直方圖特征和紋理特征的基礎上，進一步使用多尺度的小波濾波處理，然后對不同小波域的圖像進行特征提取，從而獲得更加精準的影像特征信息[14]。

在一定的樣本量下，特征向量維數過高時會增加計算的復雜程度，使預測模型的性能下降，造成“維度災難”，對所提取的大量影像組學特征進行降維將有助于預測模型性能提升、減少模型訓練時間、避免模型過度擬合、提高模型泛化能力。特征降維的具體方法包括特征抽取和特征選擇兩類。特征抽取是指通過已有特征的組合建立一個新的特征子集，其主要思想是原始空間中樣本之間的距離在低維空間中得以保持，最常用的無監(jiān)督學習方法是主成分分析和聚類分析，最常用的監(jiān)督算法是線性判別分析（LDA），又稱Fisher線性判別[15]。特征選擇是指不經過變換，直接從原始特征集合中選擇一個子集作為目標特征向量，目前常見的特征選擇方法包括過濾式、包裹式和嵌入式三類[15]。過濾式方法以排序技術為選擇變量的標準，使用適當排序準則對變量進行評分，并設定閾值篩選變量，該法適用于非常高維的數據集，計算簡單、速度快，其中文獻報道較為有效的是Wilcoxon檢驗[16]、最小冗余最大相關性[17]和互信息特征選擇[18]等。包裹式方法計算量較大，應用相對較少，常用的有遺傳算法和粒子群優(yōu)化算法。嵌入式方法是在學習過程中搜索最佳特征子集的方法，該法注意了數據之間的相互依賴性以及與分類器的交互，是目前研究的熱點，常用的包括最小絕對收縮與選擇算子（Lasso）[19]、遞歸特征消除[20]、支持向量機（SVM）[17]和決策樹[21]等。

1.2.4 模型與分類器的構建 建立預測模型是影像組學分析為臨床提供輔助工具的關鍵步驟，用于建模的方法包括基于統(tǒng)計學和基于機器學習的方法?；诮y(tǒng)計學的建模方法主要包括Logistic回歸和偏最小二乘回歸法。Logistic回歸簡便易行，一般用于二分類預測模型構建，也可用于多分類預測模型，是目前影像組學研究中最受歡迎且較為常用的建模方法。偏最小二乘回歸法則主要用于多元回歸建模，尤其是各變量內部高度線性相關時，該法更有效[22]。機器學習是指從已知數據中獲得規(guī)律，并利用規(guī)律對未知數據進行預測的方法，屬于人工智能中一個新的研究領域，可用于自然語言處理、圖像識別、生物信息學以及風險預測等，分為有監(jiān)督學習和無監(jiān)督學習兩種。常用的有監(jiān)督學習分類器包括SVM[17]、隨機森林[23]和決策樹[21]等，常用的無監(jiān)督學習分類器包括k鄰近算法、K-means和高斯混合聚類等[24]。機器學習算法中SVM和隨機森林兩個模型在文獻報道中表現都很穩(wěn)定，應用較為廣泛[25]。

2 影像組學在乳腺癌淋巴結轉移中的研究進展

有研究對109例乳腺癌患者ALN狀態(tài)進行了鉬靶、CT和MRI評估[26]，結果顯示，鉬靶、CT和MRI診斷ALN轉移的敏感度分別為14.0%、93.0%和95.3%，特異度分別為84.8%、57.6%和65.2%，準確度分別為56.9%、71.6%和77.1%。另有研究比較了超聲、鉬靶、CT和MRI在195例乳腺癌患者ALN狀態(tài)評估方面的價值[27]，結果發(fā)現4種影像學檢查方法單獨診斷ALN轉移的敏感度最高者為MRI（82.1%）、特異度最高者為鉬靶（96.6%）、準確度最高者為CT和MRI（均為79%），當4項檢查聯(lián)合應用且檢查結果一致時，診斷ALN轉移的敏感度、特異度和準確度分別為70.2%、97.5%和92.9%。以上研究結果表明，目前臨床上常用的傳統(tǒng)影像學檢查方法，包括超聲、鉬靶、CT和MRI等，難以在術前對乳腺癌患者淋巴結轉移情況進行精準評價，傳統(tǒng)影像學檢查在評估乳腺癌淋巴結轉移方面仍存在很大挑戰(zhàn)。目前國內國際上已有基于影像組學方法預測乳腺癌ALN或前哨淋巴結（SLN）轉移的相關研究報道，大大提高了乳腺癌淋巴結轉移預測的準確性。

2.1 基于MRI的影像組學在乳腺癌淋巴結轉移中的研究進展

目前基于MRI影像組學預測乳腺癌淋巴結轉移的研究已相對豐富。有研究[28]提取了72例乳腺癌患者動態(tài)對比增強磁共振成像（DCE-MRI）圖像中6大類共385個影像組學特征，降維選擇后得到均勻度、全角度集群突出方差、全角度相關性、長行程優(yōu)勢及表容比5個影像組學特征用于建立乳腺癌ALN轉移預測模型，訓練集中AUC、敏感度、特異度、準確度分別為0.953、0.893、0.926、92.6%（50/54），驗證集中AUC、敏感度、特異度、準確度分別為0.944、0.900、1.000、88.9%（16/18），結果提示基于影像組學特征構建的預測模型能無創(chuàng)地對乳腺癌ALN轉移風險做出有效評估，但該研究樣本量較小，并存在一定的選擇偏倚，可能影響統(tǒng)計學效能。Cui等[29]研究提取了102例乳腺癌患者的DCE-MRI圖像中的影像組學特征，采用Lasso法進行特征篩選，對每個特征進行了單獨分析，然后進行特征組合分析，結果發(fā)現組合特征的效果明顯優(yōu)于任何單個特征。進一步采用SVM、KNN和LDA3個分類器在5倍交叉驗證中進行ALN轉移狀態(tài)預測，結果表明，SVM分類器預測乳腺癌ALN轉移的效果顯著高于KNN分類器和LDA分類器，AUC、準確度分別為0.861 5、89.54%。該研究提示基于DCE-MRI影像組學特征的預測模型對乳腺癌患者ALN轉移具有良好的預測價值。有研究從411例乳腺癌患者的術前DCE-MRI圖像中提取了808個影像組學特征，采用SVM構建了一個由12個與ALN轉移狀態(tài)相關影像組學標簽組成的影像組學標簽預測模型[30]，但該模型預測能力中等，訓練集和驗證集中的AUC分別為0.76和0.78。進一步采用Logistic回歸，結果乳腺癌患者臨床特征與影像組學標簽開發(fā)列線圖，發(fā)現該列線圖對ALN轉移具有出色的預測能力，訓練集和驗證集中的AUC為0.84和0.87，該研究提示基于DCE-MRI的影像組學標簽列線圖可以用作協(xié)助臨床醫(yī)生評估乳腺癌患者ALN轉移的工具。Dong等[31]研究提取了146例乳腺癌患者T2加權脂肪抑制（T2-FS）和彌散加權（DWI）MRI圖像上癌灶的10 962個影像組學特征和4個非影像組學特征，采用Logistic回歸進行SLN轉移風險預測模型構建，結果顯示，由T2-FS圖像提取影像組學標簽組成的預測模型在訓練集、驗證集中的AUC分別為0.847、0.770，由DWI圖像提取影像組學標簽組成的預測模型在訓練集、驗證集中的AUC分別為0.847、0.787，兩種圖像提取的影像組學特征組成的聯(lián)合模型在訓練集、驗證集中的AUC分別為0.863、0.805，提示充分利用從解剖學（T2-FS）和功能性MRI（DWI）圖像中提取的乳腺癌特有的紋理特征，可提高影像組學預測乳腺癌SLN轉移的性能。Liu等[32]對62例乳腺癌患者的DCE-MRI圖像中提取了腫瘤灶的感興趣體積，采用K最佳和Lasso法從所提取的1 409個影像組學特征中進行特征篩選，最終獲取了6個特征作為模型構建的最佳特征，并采用Logistic回歸、XGboost和SVM分類器等3個分類模型進行乳腺癌SLN轉移風險預測模型建模，結果發(fā)現SVM模型預測性能最高，其AUC、準確度和靈敏度分別為0.83、0.85和0.71，提示結合原發(fā)腫瘤特征和DCE-MRI影像組學特征對乳腺癌SLN轉移風險進行預測非常有應用前景，但該研究樣本量較少，可能影響統(tǒng)計學效能。另一研究團隊進行了類似研究[33]，該團隊對163例乳腺癌患者的DCE-MRI圖像提取了腫瘤灶的590個影像組學特征，采用Lasso法進行特征篩選，最終獲取了6個特征作為模型構建的最佳特征，并采用Logistic回歸將患者臨床病理特征和影像組學標簽進行乳腺癌SLN轉移風險預測模型建模，所建立的模型在訓練集和驗證集中AUC分別為0.869和0.806，結果同樣提示結合乳腺癌患者臨床病理特征和DCEMRI影像組學特征的預測模型對乳腺癌SLN轉移風險預測具有廣闊的應用前景。

2.2 基于非MRI影像的影像組學在乳腺癌淋巴結轉移中的研究進展

目前基于超聲、鉬靶等非MRI影像的影像組學在預測乳腺癌淋巴結轉移的研究相對較少。Yu等[34]對426例早期浸潤性乳腺癌患者的超聲圖像進行手動分割后，采用Lasso法進行影像組學特征篩選，得到了14個選定的影像組學標簽，該影像組學標簽模型僅能達到中等預測效果，訓練組和驗證組中AUC分別為0.78和0.71，進一步采用多元Logistic回歸構建了包括乳腺癌腫瘤大小，超聲診斷的ALN狀態(tài)和影像組學標簽在內的列線圖，則達到了較好的預測性能，訓練組和驗證組中AUC分別為0.84和0.81，具有較好的臨床實用性。Zhou等[35]對843例乳腺癌患者的超聲圖像進行了影像組學研究，采用3種不同的卷積神經網絡進行了訓練，其中性能最佳的模型預測ALN轉移的AUC達到了0.89，準確度、靈敏度和特異度分別為80%、85%和73%，高于具有6年以上專業(yè)訓練經驗的超聲科醫(yī)師的準確度（66%）、靈敏度（66%）和特異度（69%），提示基于深度學習的乳腺癌超聲影像組學淋巴結預測模型能為臨床提供無創(chuàng)的輔助診斷工具。Yang等[36]對147例乳腺癌患者的鉬靶圖像進行了影像組學特征提取，并采用Lasso回歸方法進行特征降維建立了10個影像組學標簽，然后采用SVM評估影像組學標簽的性能，通過將影像組學標簽與臨床病理風險因素相結合開發(fā)了乳腺癌ALN轉移預測的列線圖，達到了較好的預測性能，AUC為0.895，該研究認為，基于鉬靶的影像組學標簽列線圖為乳腺癌患者術前預測ALN狀態(tài)提供了較為可靠且非侵入性的工具，可用于優(yōu)化當前乳腺癌患者的治療策略。

3 小結

綜上所述，作為一個醫(yī)工交叉的研究領域，影像組學技術近年來得到了飛速發(fā)展，成為了國內外研究的熱點。影像組學可充分挖掘肉眼不可見的深層次影像特征，其在乳腺癌ALN轉移方面的應用方興未艾，尤其是基于MRI的影像組學在乳腺癌淋巴結轉移預測方面研究成果已經大量涌現，影像組學有望為乳腺癌患者的個體化精準診療提供可靠依據，應用前景十分廣闊。相信隨著計算機技術，尤其是深度學習等人工智能技術對影像組學技術的完善，影像組學將更進一步發(fā)展，在醫(yī)學領域中發(fā)揮更大作用。