田 林，李玉娜，胡 嘯，田衛(wèi)衛(wèi)，王 旭

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，山東 濱州 256600

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害女性健康[1]。在我國，乳腺癌已居于女性惡性腫瘤發(fā)病的首位[2]。由于人們的生活習(xí)慣、周圍環(huán)境及其他相關(guān)因素影響，我國乳腺癌的發(fā)病年齡日趨年輕化，并且我國女性乳房體積較小，乳腺腺體含量與西方國家女性乳腺腺體相比更高[3]。有研究表明，同一年齡組乳腺組織致密程度越高，罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)越高，尤其是圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后的女性[4]。因此，在致密型乳腺中要做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷乳腺癌，以期達(dá)到早期治療。目前，公認(rèn)的乳腺癌篩查和診斷的首選影像學(xué)檢查方法是乳腺X線攝影（DM），它可以早期檢測乳腺癌從而降低患者死亡率[5]，但由于受組織重疊、致密腺體遮蓋等影響，使其對致密型乳腺病變檢出存在一定局限性。

1 乳腺分型

目前應(yīng)用最普遍的乳腺分型方法是美國放射協(xié)會乳腺影像報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）分類，它將乳腺分為4型：乳腺內(nèi)幾乎全部為脂肪組織（纖維腺體少于25%）；乳腺內(nèi)散在纖維腺體（纖維腺體25%～50%）；乳腺組織不均勻致密，可能使小的非鈣化腫塊被遮蓋而不能被發(fā)現(xiàn)（纖維腺體51%～75%）；乳腺組織高度致密（纖維腺體超過75%）。最新版的BIRADS分類不再明確腺體組織的構(gòu)成比例，而更強(qiáng)調(diào)了遮蔽效應(yīng)，即由乳腺纖維組織的遮擋性強(qiáng)弱確定，并將后兩類歸為致密型[6]。

2 影像學(xué)檢查方法在致密型乳腺中的應(yīng)用

2.1 數(shù)字乳腺三維斷層攝影（DBT）

DBT是一種三維成像技術(shù)，可以在短暫的掃描過程中，獲得不同角度的三維圖像，然后將這些數(shù)字圖像重建出層厚約1 mm的三維斷層影像。重建后的三維圖像減少了組織重疊或結(jié)構(gòu)噪聲的影響，能更直觀顯示病變特征，提高致密型乳腺內(nèi)病變的檢出率[7-8]。

Zackrisson等[9]發(fā)現(xiàn)DBT篩查敏感性為81.1%（95%CI 74.2～86.9），DM敏感性為60.4%（95%CI 52.3～68.0）。一項(xiàng)大樣本研究對198 881名年齡在40～74歲的女性進(jìn)行篩查[10]，分析結(jié)果顯示DBT和DM的總體召回率分別為8.7%和10.4%，在調(diào)整研究中心以及患者的年齡和乳腺密度后，DBT比DM的召回率下降32%。另有研究報(bào)道也證實(shí)，DBT可有效降低召回率[11-12]。與DM相比，DBT可顯著改善致密型乳腺患者術(shù)前乳腺癌分期[13]。

DBT相對于DM成像技術(shù)，可以提高致密型乳腺中乳腺癌的診斷效能，降低召回率，減少不必要的活檢。但是該檢查曝光次數(shù)增多、閱片時(shí)間延長、需要大量的儲存空間[14]，同時(shí)可能額外檢出沒有臨床意義的病灶造成過度診斷[15]，這些不利因素對該技術(shù)在臨床中廣泛開展造成了一定的制約?，F(xiàn)階段DBT對檢測局部微鈣化的問題尚待解決。DBT對微鈣化的檢出優(yōu)于DM，而在顯示簇狀微鈣化方面，因?yàn)镈BT只能顯示局部鈣化，不能反映全部，所以DBT仍需聯(lián)合DM對乳腺腫塊進(jìn)行全面評估[16]。

2.2 超聲檢查

彩色多普勒超聲利用超聲儀將超聲波發(fā)射到體內(nèi)，人體組織對其產(chǎn)生不同聲阻抗的反射和衰減，通過接收處理這些強(qiáng)弱不等的回聲信號得到反映人體的聲像圖。高頻超聲通過多方位交叉掃描，減少了腺體對病變的遮蔽，可清晰顯示乳腺腺體結(jié)構(gòu)及病變組織。三維超聲通過采集二維圖像并進(jìn)行模數(shù)轉(zhuǎn)換后存儲、后處理，然后得到三維圖像，進(jìn)而立體地顯示腫塊的大小、形態(tài)及其與周圍正常組織的空間關(guān)系，彌補(bǔ)了二維超聲的不足；彩色多普勒血流顯像（CDFI）將平均血流速度以彩色顯示，并將其疊加在二維圖像上，能顯示病變的血流信號，易于探測腫瘤新生血管情況，有助于腫瘤良惡性的鑒別診斷；超聲彈性成像（UE）通過組織硬度鑒別乳腺病變的良惡性，組織硬度越大提示惡性可能性越高，惡性腫瘤組織內(nèi)大量增生的纖維組織在一定程度上增加間質(zhì)密度。因此，UE比臨床觸診更具有客觀準(zhǔn)確性，從而減少了主觀判斷對診斷結(jié)果的影響，對于鑒別腫瘤的良惡性優(yōu)于普通超聲[17]。有研究提示，UE、CDFI對乳腺癌的診斷準(zhǔn)確率分別為94.87%、82.05%，故UE比CDFI更適用于乳腺癌篩查。

超聲提高了致密型乳腺中早期乳腺癌的檢出率，但是仍存在缺陷，超聲掃描視野小、對微小病變的敏感性低、假陽性率高、診斷結(jié)果受醫(yī)生的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)影響。針對這一問題，Micro Pure成像技術(shù)得以問世，它采取特殊的信號處理技術(shù)，將圖像背景“黑化”而使微小組織清晰顯示出來。研究表明，Micro Pure成像和灰階成像對微鈣化灶的檢出率分別為87%、53%[18]，因此，將傳統(tǒng)超聲與Micro Pure技術(shù)相結(jié)合可以提高對腫瘤微鈣化的檢出率。

2.3 MRI檢查

MRI工作原理是人體位于靜磁場中受到射頻場的作用產(chǎn)生磁共振信號，然后經(jīng)感應(yīng)線圈接收信號，通過計(jì)算機(jī)的重建處理獲得圖像。MRI對軟組織分辨力高，可進(jìn)行斷層及三維成像，因此可以使病灶定位更準(zhǔn)確，并且具有多角度、多參數(shù)、多平面成像的優(yōu)勢，不受患者腺體密度和病灶位置的影響，對致密型乳腺病變的檢出有一定優(yōu)勢。

目前臨床常應(yīng)用乳腺動態(tài)增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）、彌散加權(quán)成像（DWI）等功能成像技術(shù)。DCE-MRI可以從形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)兩方面分析和準(zhǔn)確定位病變。DWI可以評估組織中水分子的運(yùn)動情況，并提供有關(guān)腫瘤組織生物學(xué)特征的信息。近年來，一些研究表明DWI可有效區(qū)分良惡性病變，并提高乳腺M(fèi)RI的特異性[19-21]。有研究提出了一種乳腺M(fèi)RI快速檢查法（AP），即僅讀取首次增強(qiáng)減影及最大密度投影，他們認(rèn)為在癌癥篩查方面，這種僅用時(shí)3 min的快速檢查法可與耗時(shí)21 min的常規(guī)檢查法（FDP）相媲美[22]。同時(shí)，通過比較AP、AP+DWI、FDP在致密型乳腺中乳腺癌篩查的有效性發(fā)現(xiàn)，三種方案在乳腺癌診斷中的敏感性分別為92.9%、100%、100%，特異性分別為86.5%、95.0%和96.8%，AP的特異性顯著低于AP+DWI和FDP。有研究也建議將AP作為乳腺癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)方案[23]。總之，AP比FDP檢查時(shí)間短、費(fèi)用低、靈敏度高，因此AP對于篩查致密乳腺組織中乳腺癌是可行的，而AP聯(lián)合DWI有助于提高乳腺癌的檢出率和乳房篩查的成本效益，可能是更合適的篩查方案，但仍需要大量的臨床研究來證明。近年來，磁共振氫質(zhì)子波譜成像（1H-MRS）得以廣泛應(yīng)用，它作為唯一無創(chuàng)的方法可以從分子水平研究人體器官組織生化代謝信息，同時(shí)采集時(shí)間短、波譜分辨率高。MRS的分子基礎(chǔ)是膽堿（Cho）參與細(xì)胞膜的合成、降解等過程，在乳腺惡性腫瘤內(nèi)細(xì)胞增殖迅速，細(xì)胞膜合成速度加快，因此乳腺癌的膽堿及其代謝物含量明顯增多（尤其是磷酸Cho峰）。1H-MRS以在3.2 ppm處是否檢測到異常升高的Cho峰作為鑒別乳腺良惡性的參考依據(jù)。一項(xiàng)Meta分析顯示，1H-MRS聯(lián)合DCE-MRI可提高對乳腺癌的診斷效能，其對乳腺癌的診斷敏感度、特異度分別為95%、83%，結(jié)果均高于兩者單獨(dú)檢查[24]。

此外，MRI對微小鈣化不敏感，而微小鈣化是診斷早期乳腺癌的有力依據(jù)，并且該檢查假陽性率高，同時(shí)腎功能不全、體內(nèi)有金屬植入器械或幽閉恐懼癥者不適合行MRI檢查。因?yàn)槿橄賆線攝影對鈣化灶敏感，所以將兩種檢查方式相結(jié)合可以提高乳腺癌的診斷率，減少M(fèi)RI對鈣化敏感性低的影響[25]。

2.4 PET/CT檢查

PET的原理是利用放射性顯像劑（示蹤劑）顯示體內(nèi)的生物代謝活動。PET/CT將PET分子功能顯像與CT組織解剖結(jié)構(gòu)成像進(jìn)行同機(jī)融合，通過半定量指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）提高了診斷準(zhǔn)確性。因?yàn)镻ET/CT從分子水平反映組織的代謝信息，所以其不受乳腺纖維腺體密度的影響。目前已經(jīng)開發(fā)了多種顯像劑，如代謝類、類固醇受體類、表皮生長因子受體類、細(xì)胞增殖類、氨基轉(zhuǎn)運(yùn)類、乏氧類等，可以更好地診斷不同類型的乳腺癌，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療。

2.4.1 代謝類18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）是最常用的PET顯像劑，其利用正常組織與腫瘤組織FDG代謝差異對腫瘤進(jìn)行診斷，尤其對乳腺組織較致密、重度纖維囊性改變、手術(shù)瘢痕及其他影像學(xué)檢查不能明確診斷的早期乳腺癌患者，可發(fā)揮獨(dú)有的診斷價(jià)值。臨床實(shí)踐表明[26]，18F-FDG PET/CT診斷乳腺癌的靈敏度、準(zhǔn)確率、特異度分別為90.00%、90.32%和91.67%，均高于MRI，且與病理診斷結(jié)果相差不大，所以在乳腺癌早期診斷中PET/CT比MRI特異度和準(zhǔn)確率更好。

2.4.2 類固醇受體類 大部分乳腺癌顯示雌激素受體或孕激素受體陽性。在雌激素類似物中，16α-[18F]-17β-雌二醇（FES）是應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)志物。研究表明，F(xiàn)ES-PET對早期乳腺癌術(shù)前轉(zhuǎn)移灶的預(yù)測效果良好[27]。類似地，針對孕激素受體的18FFFNP也被開發(fā)出來。18F-FES聯(lián)合18F-FFNP是否能進(jìn)一步提高對乳腺癌的診斷效率，仍需要大量的臨床研究支持。

2.4.3 表皮生長因子受體類 20%～30%的原發(fā)乳腺癌患者會出現(xiàn)HER-2受體過度表達(dá)，并且預(yù)后較差。針對HER-2的靶向治療藥物，如曲妥珠單抗可改善HER-2陽性乳腺癌患者的生存率并減少轉(zhuǎn)移灶。已經(jīng)開發(fā)的111In-曲妥珠單抗、89Zr-曲妥珠單抗可以評估原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的HER-2表達(dá)水平，并可以預(yù)測治療療效。

2.4.4 細(xì)胞增殖類 目前評估細(xì)胞增殖最常用的顯像劑是3-脫氧-3-氟胸腺嘧啶（FLT）：它是胸胸腺嘧啶的結(jié)構(gòu)類似物。研究顯示，乳腺癌患者FLT攝取與Ki-67表達(dá)之間存在顯著相關(guān)性。Ki-67是一種增值細(xì)胞相關(guān)的核抗原，可以準(zhǔn)確反映細(xì)胞增殖活性。雖然腫瘤FLT的攝取率低于FDG，但在預(yù)測化療反應(yīng)中起重要作用，并且炎癥中18F-FLT不濃聚，可以避免18F-FDG在炎癥中濃聚產(chǎn)生的假陽性結(jié)果[28]。而在骨髓和肝臟高增值組織中FLT高攝取可能會對乳腺癌患者分期產(chǎn)生影響，限制了其在臨床上的應(yīng)用。

雖然針對乳腺癌的診斷研究出了數(shù)十種PET分子探針，但18F-FDG仍然是臨床最常用的顯像劑，而它并不能代表腫瘤代謝的所有方面；其他幾種示蹤劑的安全性、靶向性、合成方法、圖像質(zhì)量、成本效益，也是亟待解決的問題。此外，PET/CT檢查費(fèi)用高、輻射劑量大，不適用于常規(guī)檢查。PET儀器空間分辨率低（大部分為5～8 mm），對＜1 cm的小病灶常出現(xiàn)假陰性。相較于PET/CT而言，PET/MR對微小病變具有更高的敏感性。Botsikas等[29]對80例乳腺癌患者進(jìn)行的一項(xiàng)對照研究發(fā)現(xiàn)，PET/CT和PET/MR對乳腺癌的分期無明顯差異，但后者對發(fā)現(xiàn)微小病變和骨轉(zhuǎn)移更敏感。

2.5 BSGI檢查

BSGI是從乳房閃爍掃描的成像模式發(fā)展而來的一種新的功能性成像技術(shù)，與傳統(tǒng)的γ相機(jī)相比，具有小視野和分辨率高的特點(diǎn)，且不受乳腺密度、腫瘤分級及腫瘤大小影響[30-31]。

BSGI使用99mTc-MIBI作為顯像劑，它是一種親脂性陽離子化合物，對腫瘤的攝取受血管生成、局部血液灌注及線粒體膜電位等影響。線粒體密度反映了細(xì)胞的增殖活性，因此快速增殖的惡性細(xì)胞比正常細(xì)胞攝取更多的放射性示蹤劑[32-34]。一項(xiàng)包含24例乳腺疾病的研究[35]顯示，BSGI檢測乳腺癌的敏感度為88%（95%CI 0.64～0.99），特異度為86%（95%CI 0.42～1.00），而且乳腺密度增加不會對敏感性產(chǎn)生不利影響。研究表明，BSGI與X線、超聲相比，BSGI在篩查致密型乳腺病變中顯示出更高的敏感性和特異性[30, 36]。一些研究發(fā)現(xiàn)，BSGI比MRI更具特異性而不影響靈敏度[37]。

BSGI對致密型乳腺中乳腺癌的敏感性和特異性均較高，但99mTc-MIBI作為非特異性顯像劑，一些良性病變（較大的纖維腺瘤、脂肪壞死、炎性病變等）也會攝取，此時(shí)可以綜合乳腺超聲、DM檢查進(jìn)行良惡性的鑒別。此外，BSGI是平面顯像，病灶的確切位置定位不足，當(dāng)病灶位于乳腺外側(cè)份時(shí)，攝取強(qiáng)度被低估[38]。

2.6 光聲成像（PAI）

近年來備受研究人員關(guān)注的乳腺診斷方式是光聲成像技術(shù)，其成像原理是在脈沖激光照射下，生物組織受熱膨脹形成壓力，產(chǎn)生一個(gè)超聲信號，即為光聲效應(yīng)，接著探頭上的超聲換能器采集不同方向的光聲信號，繼而重建組織的光聲圖像[39]。由于體內(nèi)不同發(fā)色團(tuán)（例如血紅蛋白，水，脂質(zhì)和黑色素等）吸收光譜不同，可以用不同波長的光來區(qū)分它們，從而得到功能和代謝信息，并且其成像對比度高，不受致密型乳腺的影響。又因超聲波在組織中的散射比光學(xué)信號弱2-3個(gè)數(shù)量級，所以在深部組織中空間分辨率高。PAI通過評估脫氧血紅蛋白含量，對腫瘤新生血管顯像，可以實(shí)現(xiàn)乳腺癌的早期檢測。

PAI的成像模式有光聲顯微成像技術(shù)（PAM）、光聲算層析成像技術(shù)、光聲內(nèi)窺成像技術(shù)、光聲分子成像技術(shù)。有研究設(shè)計(jì)研發(fā)了乳腺PAM-03系統(tǒng)，并對22例乳腺惡性腫瘤患者進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在對腫瘤微血管的細(xì)節(jié)（如向心性血流、血管狹窄/中斷）顯示方面，該技術(shù)優(yōu)于MRI[40]。

但PAI仍存在一些不足，如：探測器不可變形，在聲源耦合時(shí)，需充滿大量的耦合液；成像區(qū)域內(nèi)激發(fā)源能量分布不均勻；掃描時(shí)間長。但已有學(xué)者開發(fā)了一體化光聲成像系統(tǒng)來解決此類問題，并進(jìn)行了離體的乳腺腫瘤成像實(shí)驗(yàn)。他們采用柔性探測器，使探測器與樣品緊密接觸，因此只需涂抹少量耦合液；并利用光纖束將激光均分成64束，實(shí)現(xiàn)大視場光聲成像，改善傳統(tǒng)的光強(qiáng)分布不均現(xiàn)象；其擁有384通道并行數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，有效縮短了成像時(shí)間[41]。如何在臨床中應(yīng)用該系統(tǒng)，用于乳腺腫瘤篩查，也成為今后發(fā)展的方向。

3 小結(jié)

綜上所述，多種新技術(shù)的應(yīng)用可以提高致密型乳腺內(nèi)病變的早期檢出率，為臨床乳腺疾病診療工作提供更準(zhǔn)確的影像信息。與X線攝影相比，DBT能提高致密型乳腺中乳腺癌的診斷率；超聲新技術(shù)的應(yīng)用也有助于致密型乳腺病變的檢出，且其成本低，可廣泛用于人群；MRI快速檢查法有助于篩查致密型乳腺內(nèi)乳腺癌，而聯(lián)合DWI是否優(yōu)于單獨(dú)診斷，仍需進(jìn)一步研究。相對于傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查方法而言，核醫(yī)學(xué)在致密型乳腺內(nèi)病變的檢出中越來越有優(yōu)勢，隨著放射性核素分子顯像技術(shù)的發(fā)展，研發(fā)針對乳腺癌的高特異性顯像劑將成為主要趨勢。光聲成像作為一種新興的混合成像方式，憑借高靈敏度、高成像對比度、非電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，使其在臨床中乳腺篩查方面受到更多的關(guān)注。PAI比超聲具有更好的成像對比度；比MRI成本低、成像速度快、對比度高，更益于推廣。但是每種檢查方法都有各自的優(yōu)勢及局限性，針對致密型乳腺的人群，如何選擇合適的篩查方法獲得更準(zhǔn)確的影像信息是臨床醫(yī)生要關(guān)注的問題。