邱斌 冀瑛 白廣宇 張帆 薛奇 高樹庚

肺癌一直是威脅我國人民身體健康的重要疾病。2015年，我國肺癌的發(fā)病率和病死率為57.26/10萬和45.87/10萬，均為所有惡性腫瘤之首，總體5年生存率僅約20%[1]。近年來，隨著高分辨CT（high-resolution CT，HRCT）的發(fā)展，我國制定了中國肺癌低劑量CT篩查指南[2]，肺癌的篩查取得顯著成效，越來越多的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)。早期肺癌的主要治療方式為外科根治性手術(shù)，目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦治療早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的首選術(shù)式仍是肺葉切除。但隨著對肺結(jié)節(jié)磨玻璃成分（ground glass opacities，GGOs）認識的不斷深入，亞肺葉切除在合適的患者中亦顯示出良好的腫瘤學預后[3-5]。解剖性部分肺葉切除術(shù)（anatomic partial lobectomy，APL）包含除外非解剖性楔形切除的一系列經(jīng)肺門解剖的亞肺葉切除手術(shù)，如單一肺段切除、擴大肺段切除、聯(lián)合亞段切除、解剖性深部楔形切除等。目前APL適應證的界定仍存在一定爭議，同時，APL也對胸外科醫(yī)生的手術(shù)水平有更高的要求和更大的挑戰(zhàn)。本文綜述APL在國內(nèi)外的發(fā)展及臨床實踐情況，同時討論該術(shù)式的適應證。

一、肺段切除術(shù)的發(fā)展

肺段切除術(shù)的歷史可以追溯到1939年，Churchill和Belsey首先提出了“segmental pneumonectomy”的概念[6]。他們報道了86例行左肺上葉舌段切除的支氣管擴張癥患者；并且詳盡地說明了左肺上葉舌段的支氣管和血管解剖。當時肺段切除術(shù)僅用來治療結(jié)核、感染和支氣管擴張等良性疾病。直到1973年，美國的Jensik等[7]第一次系統(tǒng)性地報道了肺段切除術(shù)治療肺部腫瘤疾病的123例患者的臨床預后。其中69例患者進行了根治性切除，5年生存率達56.4%，局部復發(fā)僅10%。受Halsted的[8]“腫瘤整塊切除”思想的影響，全肺切除術(shù)一直被認為是治療肺惡性腫瘤的標準方式。直到1995年，Ginsberg等[9]開展的隨機對照試驗確定了肺葉切除為肺癌外科手術(shù)的金標準。但當時的肺癌診斷分期受客觀條件制約，仍未完善，多數(shù)患者的術(shù)前影像診斷來自胸部X線檢查。另外，近20年來我國肺癌發(fā)病的人群和病理組織學類型已逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)變。這些原因使得早期肺癌外科治療的“金標準”（肺葉切除）受到挑戰(zhàn)。隨著日本和西方發(fā)達國家開展對高危人群的肺癌CT篩查，國際早期肺癌行動計劃（International Early Lung Cancer Action Program，I-ELCAP）和國家肺部篩選試驗（National Lung Screening Trial，NLST）發(fā)現(xiàn)早期肺癌患者的總生存能達到80%，低劑量螺旋CT篩查能夠降低約20%的肺癌相關(guān)病死率[10-11]，亞肺葉切除作為治療早期肺癌的手術(shù)方式重新引起了胸外科醫(yī)生的興趣。

在我國，顧愷時教授等早在1957年報道了肺段切除術(shù)治療肺結(jié)核的經(jīng)驗分析[12]。1996年，初向陽教授等[13]報道了早期肺癌行局限性切除的預后情況。在此期間，國內(nèi)鮮有針對早期肺癌行局部切除的研究和報道。2008年以來，江蘇省人民醫(yī)院胸外科陳亮教授在國內(nèi)較早開展胸腔鏡肺段切除術(shù)，推動了我國亞肺葉切除技術(shù)的發(fā)展。隨后，國內(nèi)多家中心相繼開展亞肺葉切除相關(guān)技術(shù)探索和臨床研究。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院（以下簡稱我中心）初期探索外科技術(shù)后，經(jīng)過臨床實踐、總結(jié)術(shù)后并發(fā)癥，積累了大量肺段切除的經(jīng)驗。2014年，我中心高樹庚教授正式提出治療早期肺癌“解剖性部分肺葉切除術(shù)”的腫瘤學理念[14]，該術(shù)式不局限于標準的肺段/亞段切除，而是以腫瘤為中心，以腫瘤安全切緣范圍內(nèi)組織結(jié)構(gòu)為解剖標記，合理規(guī)劃切除范圍。這一理念進一步提高了亞肺葉切除的臨床適用性。同時，陳亮教授[15]的“錐式肺段切除術(shù)”、陳椿教授[16]的“聯(lián)合降維法”等技術(shù)要點也為亞肺葉切除的具體實施提供了幫助。目前，國內(nèi)多數(shù)醫(yī)療中心均已開展解剖性的亞肺葉切除，同時，國內(nèi)胸腔鏡肺段切除以及機器人肺段切除術(shù)治療早期肺癌的比例已居世界前列。盡管在外科技術(shù)方面，我國在近5～10年迅速達到了世界先進水平，但在早期肺癌手術(shù)適應證探索方面，我國開展的相關(guān)臨床研究的數(shù)量和質(zhì)量仍相對不足。日本學者作為世界上早期肺癌研究的先驅(qū)者，其開展的系列研究將有助于指導制訂早期肺癌外科治療指南。因此，有必要充分了解其開展的系列研究，并在此基礎(chǔ)上開展我國的高質(zhì)量臨床研究。

二、亞肺葉切除術(shù)的適應證探索

亞肺葉切除術(shù)分為妥協(xié)性切除和意向性切除。妥協(xié)性切除是一種姑息性治療。對于自身情況較差（一般為心肺功能較差、肺轉(zhuǎn)移瘤和合并其他惡性腫瘤者）和多原發(fā)肺癌患者，行妥協(xié)性肺段切除。意向性切除，是以根治為目的而采取的手術(shù)治療。目前，2020年第六版NCCN指南推薦，位于外周的≤2 cm的結(jié)節(jié)符合以下條件之一的可以行意向性肺段切除或楔形切除：①病理表現(xiàn)為原位腺癌；②磨玻璃成分≥50%；③結(jié)節(jié)倍增時間≥400天。然而，目前臨床實踐中的肺段切除適應證并不僅限于此，考慮到腫瘤本身的性質(zhì)、影像學表現(xiàn)、病理學表現(xiàn)等特征，國際上對肺段切除的適應證尚未達成共識。

自Ginsberg等[9]的隨機對照試驗后，基于“腫瘤整塊切除”在肺癌手術(shù)中的指導原則，亞肺葉切除的研究范圍局限在≤3 cm的非小細胞肺癌。Okada等[17]分析了1 272名患者經(jīng)不同手術(shù)方式的預后，首先肯定了肺段切除在≤2 cm肺癌中的作用：腫瘤大小是重要的預后因素，肺段切除應區(qū)別于楔形切除并作為該類腫瘤的治療方式。之后的許多回顧性研究都得出相似的結(jié)論。胡堅等[18]分析了SEER數(shù)據(jù)庫中16 819名Ⅰ期肺癌患者的手術(shù)預后，發(fā)現(xiàn)腫瘤≤2 cm時，肺葉切除術(shù)同肺段切除術(shù)有相似的總生存和肺癌相關(guān)生存（≤1 cm，P＝0.379；1～2 cm，P＝0.006）；Koike等[19]甚至回顧性地比較了251例≤2 cm的純實性結(jié)節(jié)患者進行肺段切除和肺葉切除的3年、5年、7年、10年總生存和無復發(fā)生存，發(fā)現(xiàn)差異均無統(tǒng)計學意義。但是也有一些回顧性研究[20-21]認為肺段切除在總生存或無復發(fā)生存上的結(jié)果差于肺葉切除術(shù)。

為明確臨床ⅠA期外周型非小細胞肺癌的標準手術(shù)方式，日本腫瘤學組開展了一系列臨床試驗。最早開展的JCOG0201研究主要目的為探討Ⅰ期肺癌影像學表現(xiàn)與術(shù)后病理類型之間的關(guān)系，從而為探討亞肺葉切除適應證提供前瞻性數(shù)據(jù)支持[22]。該研究結(jié)果顯示，實性成分占比（consolidation-to-tumor ratio，CTR）≤25%且直徑≤2 cm的結(jié)節(jié)多數(shù)不具有侵襲性，不會發(fā)生臟層胸膜浸潤、脈管癌栓和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，推薦行亞肺葉切除術(shù)。正在進行的研究包括JCOG0802、JCOG0804和JCOG1211。JCOG0802研究[23]是針對直徑≤2 cm、0.5＜CTR≤1的孤立性肺結(jié)節(jié)行肺段切除對比肺葉切除的前瞻性隨機對照實驗，主要研究終點是總生存期，其結(jié)果預期在2021年公布；JCOG0804研究[24]則是一項單臂的前瞻隊列研究，目的為探究直徑≤2 cm且CTR≤0.25的外周型孤立肺結(jié)節(jié)行楔形切除的預后效果，其5年無復發(fā)生存率為99.7%。根據(jù)JCOG0201的研究結(jié)果[25]，0.25＜CTR≤0.5的孤立性肺結(jié)節(jié)預后令人滿意，同時為了填補直徑2～3 cm、0.25＜CTR≤0.5的外周型孤立肺結(jié)節(jié)肺段切除效果的研究空缺，研究團隊又開展了一項單臂的前瞻性隊列研究JCOG1211，390例患者已于2015年完成入組并將于2021年公布其首要研究終點。上述研究中，最引人注目的是JCOG0802研究，因其入組的患者是以實性成分為主的孤立性肺結(jié)節(jié)，其中有近一半的入組患者為純實性結(jié)節(jié)[26]。因此，入組患者的腫瘤均具有較強的侵襲性，這部分侵襲性較強的早期肺癌也是目前胸外科醫(yī)生在進行意向性APL時最困惑的問題。該結(jié)果的公布將闡明目前的早期肺癌的諸多臨床困惑，同時為早期肺癌外科制訂治療指南提供重要的證據(jù)支持。

三、APL技術(shù)要點

（一）術(shù)前規(guī)劃

實施APL最重要的環(huán)節(jié)之一就是術(shù)前規(guī)劃。術(shù)前規(guī)劃的目的主要包括以下兩點：①合理規(guī)劃手術(shù)切除范圍；②準確辨識解剖結(jié)構(gòu)。合理規(guī)劃手術(shù)切除范圍的意義在于保證足夠的切緣、最大限度地保留患者正常肺組織且切除方案具備一定的可執(zhí)行性。目前廣泛接受的切緣距離是Sawabata等[27]提出的切緣距離大于腫瘤直徑或ACCP推薦[28]的切緣＞2 cm。鑒于肺萎陷以后體積減小，故在CT上規(guī)劃的手術(shù)切緣應適當加大。行肺葉切除術(shù)時，由于外科醫(yī)生在肺門根部進行血管支氣管解剖，其空間位置較為固定，通過CT圖像以及解剖經(jīng)驗足以進行肺葉支氣管動靜脈的游離。而肺段、肺亞段的血管支氣管走行差異較大，CT的二維斷層圖像并不能直觀地顯示腫瘤的空間位置以及其同肺內(nèi)血管支氣管結(jié)構(gòu)的空間關(guān)系，這為外科醫(yī)生實施APL造成了一定困難。2011年，日本的Oizumi等[29]首次報道了使用三維重建技術(shù)對肺段切除進行術(shù)前規(guī)劃的52例病例，根據(jù)段間平面的個數(shù)和角度將肺段切除術(shù)分為簡單肺段、困難肺段和艱難肺段。這52例患者中，手術(shù)成功率為98%，且包含了7例艱難肺段。這篇研究很直觀地說明了三維重建在術(shù)前定位和術(shù)中導航中的輔助作用。之后也有文獻[30-31]報道了利用三維重建輔助術(shù)前規(guī)劃、總結(jié)肺部血管支氣管變異分型等應用。如今，使用基于CT斷層影像的三維成像技術(shù)進行術(shù)前規(guī)劃已經(jīng)成為進行APL之前的標準步驟之一，常用的三維重建軟件有Mimics、OsiriX、Deepinsight、IQQA及3D Slicer等。

術(shù)前三維重建規(guī)劃靶肺組織區(qū)域?qū)PL的幫助不言而喻，其另一個重要的作用是可以起結(jié)節(jié)定位的作用[32]。Liu等[33]在2016年發(fā)表的一篇文章指出：術(shù)中準確診斷周圍型肺部結(jié)節(jié)的病理類型是指導手術(shù)策略的有效方法。文中對于冰凍病理的獲取主要依靠病灶的楔形切除，而楔形切除術(shù)常常需要進行術(shù)前結(jié)節(jié)定位。目前的結(jié)節(jié)定位的技術(shù)包括：CT引導Hookwire定位、亞甲藍染色、ICG熒光染色等[34-36]。但這些技術(shù)均不適用于較深部的結(jié)節(jié)定位。同時，文章中大部分浸潤型腺癌（＞80%）均進行了肺葉切除，并未探討對于早期侵襲性腺癌，肺段切除和肺葉切除的有效性比較。隨著對日本JCOG系列研究認識的深入和對具有GGO成分早期肺癌影像特征的了解，我們對于早期肺癌手術(shù)策略的規(guī)劃更多應放在術(shù)前完成。目前的研究對早期肺癌手術(shù)策略的探討主要集中在部分實性結(jié)節(jié)上[29-37]，值得注意的是，這些研究都是基于結(jié)節(jié)的影像學表現(xiàn)來討論的。三維重建指導下的APL通過對靶肺組織區(qū)域解剖結(jié)構(gòu)的辨識標記，可以準確定位結(jié)節(jié)所屬區(qū)域，對于較深部的結(jié)節(jié)定位同樣精確。

（二）靶肺組織切割平面的辨識

進行肺段切除術(shù)時，段間平面的辨識和確認至關(guān)重要，其決定了手術(shù)醫(yī)生切除靶肺段的范圍。一直以來，人們認為肺段之間的段間隔膜有Kohn’s孔相交通[37-38]，為此，Zuo等[39]利用光鏡和電鏡對肺標本的節(jié)段間隔進行了研究，并未發(fā)現(xiàn)Kohn’s孔。但該結(jié)論無法解釋在切斷靶肺段支氣管后，對主支氣管充氣，靶肺組織仍可以膨脹的現(xiàn)象，人們猜測肺節(jié)段間隔間可能有其他支氣管側(cè)支等通氣路徑的存在，此問題有待進一步研究。臨床實踐發(fā)現(xiàn)根據(jù)支氣管流域或血管流域分別劃分的靶肺段平面有所不同。最新的一項研究[40]證實了這一現(xiàn)象：根據(jù)段支氣管流域劃分的靶肺段區(qū)域容積最小，其次是靶段動脈，劃分肺段區(qū)域最大的是靶段靜脈。這一研究提示段間平面并非一個解剖學上固定不變的平面，而是按照脈管流域分布的一個區(qū)域。因此，按照腫瘤安全切緣范圍和需要處理的相應脈管結(jié)構(gòu)流域確定的“切割平面”，可能更符合實際的臨床操作。

按照靶肺組織支氣管流域劃分切割平面的方法包括jet通氣和吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）熒光正染[38]，這兩種方法都需要借助特殊的設(shè)備，通過支氣管內(nèi)鏡到達靶肺支氣管。按照靶肺組織血管流域劃分切割平面的方法包括膨脹-萎陷法和ICG反染[41]。此兩種方法較為簡易，是目前國內(nèi)臨床應用最廣泛的兩種方法。

（三）段間平面和血管的處理

識別正確的靶肺組織切割平面（/段間平面）后，進一步沿該界限進行處理。目前國內(nèi)使用較多的是利用切割閉合器和能量器械共同處理切割平面?！板F式肺段”“聯(lián)合降維”等方法均是處理切割平面的有效方式，其總體目的和原則是為了使處理后的切割平面盡量舒展，避免造成臨近切割平面的脈管結(jié)構(gòu)扭曲變形，同時最大程度減少肺組織的壓榨。另外，有一些術(shù)者單純使用電刀或超聲刀等能量器械分離靶肺組織間隔，此種方法對肺組織壓榨最小，但對于術(shù)者本身的操作技巧要求更高，同時也在一定程度上增加了術(shù)后肺漏氣的發(fā)生率和漏氣持續(xù)時間。

處理切割平面/段間平面過程中另一個需要注意的問題是段間靜脈是否保留。我中心2014至2019年間3 336例APL的臨床經(jīng)驗認為，段間靜脈同時引流靶肺組織和相鄰健康肺組織，處理切割平面時，應按照段間靜脈流域范圍和腫瘤距安全切緣距離合理判斷是否保留段間靜脈。部分段間靜脈會發(fā)出分支供應相鄰健康肺組織，此類患者無需保留段間靜脈的全程，在段間靜脈發(fā)出分支后離斷遠端段間靜脈不會影響相鄰肺組織的區(qū)域引流。APL更強調(diào)腫瘤的安全切緣，弱化對段間靜脈的全程保留。這并不意味著可以不重視段間靜脈，相反，在APL術(shù)前規(guī)劃中，需要術(shù)者更詳盡地了解段間靜脈的引流區(qū)域和分布情況，在術(shù)中有的放矢地處理切割平面。

（四）淋巴結(jié)清掃

APL術(shù)中的淋巴結(jié)清掃對于無復發(fā)生存率和術(shù)后治療計劃非常重要，尤其是對于具有實性成分的侵襲性腺癌。這是APL明顯區(qū)別于非解剖性楔形切除術(shù)的特征之一。楔形切除術(shù)即使能夠保證充分的切緣，也難以進行區(qū)域淋巴結(jié)的清掃或采樣，并且無法對腫瘤切除范圍內(nèi)的靜脈和淋巴管引流進行解剖處理。因此，對于早期浸潤型肺腺癌的患者，解剖性部分肺葉切除更符合腫瘤學根治性原則。Sawabata等[42]報道11 663例非小細胞肺癌患者中，有10%的cT1N0M0至少有一個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。已有報道[43-44]顯示淋巴結(jié)清掃的質(zhì)量和采樣的淋巴結(jié)總數(shù)是影響患者準確分期和總生存率的重要變量，準確的病理分期對患者術(shù)后是否進行輔助治療意義重大。何建行教授[45]的一個研究報道了基于SEER數(shù)據(jù)庫的隊列[2001—2008]和中國多家醫(yī)療機構(gòu)登記的肺癌患者預后情況，經(jīng)統(tǒng)計分析，采樣16個淋巴結(jié)是判斷N0準確性的截斷值。隨著淋巴結(jié)切除數(shù)量的增加，病理分期升級例數(shù)和整體生存率都會提高。這一發(fā)現(xiàn)尤其重要，因此在行APL的過程中，術(shù)者不能因為肺部切除范圍縮小而忽視對淋巴結(jié)的清掃。我中心以磨玻璃成分為主的病灶中，未發(fā)現(xiàn)有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這與文獻[46]中報道的情況一致。而CTR＞0.5的早期肺癌中，有少量患者會出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)陽性，同時術(shù)后有縱隔淋巴結(jié)復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險，此類患者要嚴格執(zhí)行縱隔淋巴結(jié)清掃，以提高早期肺癌患者的總體生存。

四、APL的效果評價

對于APL，手術(shù)效果的評價是多方面的，較多的研究比較了亞肺葉切除術(shù)同標準的肺葉切除術(shù)之間的差異，包括臨床預后和術(shù)中意外事件、術(shù)后并發(fā)癥以及術(shù)后肺功能等。有關(guān)亞肺葉切除預后的研究不勝枚舉，但這些研究多數(shù)是回顧性數(shù)據(jù)，前文已經(jīng)討論，期待日本JCOG0802和美國CALBG140503研究的結(jié)果。此處僅討論預后之外的相關(guān)問題。

JCOG0802研究[26]的圍手術(shù)期并發(fā)癥結(jié)果顯示，肺段切除和肺葉切除術(shù)僅術(shù)后漏氣方面存在差異（肺葉組vs肺段組：3.8%vs6.5%，P＝0.04）。其多因素分析顯示，肺段切除發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的高危因素是復雜肺段切除和吸煙史。Decaluwe等[47]報道了歐洲6個中心的3 076例患者胸腔鏡下解剖性肺切除的術(shù)中并發(fā)癥及計劃外手術(shù)的情況。發(fā)現(xiàn)有5.5%（170人）的患者術(shù)中被迫中轉(zhuǎn)開胸，20%的原因是腫瘤本身的切除范圍不足，需要擴大切除范圍，另有將近50%是因為術(shù)中血管損傷開胸止血。相似的，Gossot等[48]報道了284例胸腔鏡肺段切除術(shù)患者的術(shù)中非計劃追加手術(shù)的情況。有23名患者接受了術(shù)中追加手術(shù)，其中10例為中轉(zhuǎn)開胸、15例為擴大切除。中轉(zhuǎn)開胸的原因多為血管損傷，擴大切除的原因多為技術(shù)問題和切緣不充分。他們提出，充分的術(shù)前三維重建能夠最大程度地避免血管損傷，豐富的手術(shù)經(jīng)驗能夠減少非計劃追加切除的可能。以上兩項研究提示術(shù)中出血和切緣問題是胸腔鏡APL最容易發(fā)生的術(shù)中意外，如今，利用三維重建能最大程度的避免這兩項問題的發(fā)生，同時，豐富的手術(shù)經(jīng)驗也為手術(shù)成功奠定了基礎(chǔ)。

在三維重建指導APL的今天，除能利用重建圖像規(guī)劃手術(shù)，還能通過術(shù)后CT的三維重建評估肺部的復張情況、健康肺組織壓榨情況、肺容積保留情況等等。這為術(shù)后評估手術(shù)質(zhì)量和手術(shù)效果提供了相對客觀的可視化圖像。非解剖性的楔形切除在保證切緣充分的條件下常會造成較多余肺組織壓榨，導致術(shù)后肺部復張及舒展受限。APL能夠較好地保持切割平面的舒展性，更有利于保留術(shù)后遠期肺功能。

綜上，隨著對早期肺癌認識的逐步深入，解剖性肺葉切除術(shù)將成為治療早期肺癌的一種重要的治療理念。即使JCOG0802的研究結(jié)果未顯示出肺段切除和肺葉切除同等的腫瘤學效果，也不能否認對于以磨玻璃成分為主的肺部結(jié)節(jié)，解剖性部分肺葉切除良好的腫瘤學效果。因此，須在此基礎(chǔ)上盡快完善APL的手術(shù)質(zhì)量控制標準。同時建立高水平、高質(zhì)量的早期肺癌前瞻性數(shù)據(jù)庫，以便開展國內(nèi)多中心的高質(zhì)量前瞻性臨床試驗。