盧亞男，劉麗俊， 李 偉

(1.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 河北 承德 067000；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 北京 100073)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)患病率逐年升高，中國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示NAFLD患病率為20.09%[1]。NAFLD不完全是良性的病變，部分患者出現(xiàn)進(jìn)展肝損害。2型糖尿病T2DM患者NAFLD的患病率高達(dá)70%～75%，這些患者患非酒精性脂肪性肝炎、嚴(yán)重肝病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是無糖尿病患者的2～4倍[2-3]。

糖尿病患者各種蛋白的糖基化程度較高，其中一些糖化蛋白也參與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。臨床上糖基化指標(biāo)有HbA1c、GA，兩者反應(yīng)血糖時(shí)間段不同。GA/HbA1c比值也是最近國(guó)外熱門研究的指標(biāo)， T2DM患者GA/HbA1c比值水平與慢性肝病相關(guān)，可能用于T2DM合并NAFLD監(jiān)測(cè)和判斷預(yù)后[4]。國(guó)內(nèi)還沒有類似研究，本試驗(yàn)通過分析上述糖基化指標(biāo)與T2DM合并非酒精性脂肪肝之間關(guān)系，比較相關(guān)指標(biāo)在輔助診斷T2DM合并非酒精性脂肪肝中的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選自2017年2至12月就診于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，年齡45～78歲，平均年齡(56.7±9.5)歲；病程1～26年，平均病程(9.4±3.6)年。T2DM入選者均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)糖尿病合并急性并發(fā)癥；2)血紅蛋白病、貧血、低蛋白血癥等；3)嚴(yán)重心腎疾病、惡性腫瘤者；4)有免疫系統(tǒng)病變。該研究已獲得本單位倫理委員會(huì)審核(倫理審批文號(hào)：LL053)。

1.2 方法

1.2.1 取空腹8 h靜脈血4 mL，分離血清，當(dāng)日送檢，用離子交換高能液體色譜法測(cè)定HbA1c、用日立全自動(dòng)生化儀酶法檢測(cè)GA、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血肌酐(creatinine，Cr)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)和白蛋白(albumin，ALB)，用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀測(cè)血紅蛋白(hemoglobin，Hb)，用羅氏全自動(dòng)免疫分析儀電化學(xué)發(fā)光法測(cè)空腹C肽(fasting c-peptide)。GA和HbA1c質(zhì)控水平已經(jīng)達(dá)到國(guó)家統(tǒng)一要求。超聲檢查肝臟。

1.2.2 依據(jù)T2DM患者有無合并NAFLD分為兩組，單純T2DM組281例和T2DM合并NAFLD組221例。同時(shí)收集一般資料包括：年齡、性別、病程、測(cè)量血壓、身高、體質(zhì)量，體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)按體重(kg)/身高(m2)計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料及生化指標(biāo)的比較

糖尿病病程、SBP、BMI、TC、TG、LDL-C、空腹C肽、AST、ALT、GGT、ALB、hsCRP、FPG、GA、GA/HbA1c在T2DM+ NAFLD組高于單純T2DM組(P<0.05)。HbA1c在T2DM+ NAFLD組低于單純T2DM組(P<0.05)，兩組之間年齡、DBP、HDL-C、Cr、Hb沒有差異(表1)。

表1 兩組間臨床及生化指標(biāo)比較

2.2 GA/HbA1c與各變量之間相關(guān)性分析

GA/HbA1c與GA、CRP、FPG呈正相關(guān)(P<0.05)，與空腹C肽呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

2.3 Logistic回歸分析結(jié)果

以T2DM有無 NAFLD為應(yīng)變量，把組間有意義的指標(biāo)：糖尿病病程、SBP、BMI、TC、TG、LDL-C、空腹C肽、hsCRP、GA、GA/HbA1c、HbA1c、FPG作為自變量。經(jīng)過分析，GA、GA/HbA1c、空腹C肽、TG、hsCRP是T2DM合并 NAFLD獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 T2DM合并 NAFLD影響因素的Logistic回歸分析Table 2 Indicators of presence of NAFLD inT2DM patients by univariate logistic regression

2.4 ROC曲線

GA/HbA1c以及GA對(duì)T2DM合并NAFLD患者診斷臨界值分別為GA/HbA1c 2.25，GA 15.66%(表3)。

表3 診斷界值表Table 3 Diagnostic value table

3 討論

越來越多的流行病學(xué)證據(jù)表明NAFLD可能促進(jìn)T2DM的發(fā)展。一項(xiàng)韓國(guó)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)合并NAFLD的人更容易患T2DM，NAFLD是T2DM的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM人群中NAFLD患病率為59%，和之前報(bào)道一致[5]。

健康體檢中ALT及GGT增高的主要原因?yàn)镹AFLD，其危險(xiǎn)因素包括腹型肥胖、高血壓、血脂異?；蛱悄虿〉?，糖尿病一直都被認(rèn)為是NAFLD發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，而且進(jìn)展為肝硬化、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌可能性更大。NAFLD和T2DM之間的聯(lián)系比以前認(rèn)為的更復(fù)雜[6-7]。其中胰島素抵抗是公認(rèn)引起肝脂質(zhì)沉積NAFLD發(fā)生進(jìn)展的重要因素，一項(xiàng)關(guān)于老年T2DM伴有非酒精性脂肪肝患者胰島素抵抗研究發(fā)現(xiàn)，在老年糖耐量異常、血脂代謝紊亂，特別是TG升高、胰島素抵抗參與T2DM患者NAFLD整個(gè)發(fā)病過程[8]。本研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗、血脂紊亂共同參與NAFLD發(fā)生及進(jìn)展。

NAFLD早期病變包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD診斷金標(biāo)準(zhǔn)為組織病理學(xué)，其病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為脂滴積累的肝細(xì)胞數(shù)>5%，脂肪變性的程度根據(jù)脂肪變性肝細(xì)胞的百分比進(jìn)行分級(jí)[9]。大量研究一直試圖找到一種無創(chuàng)的測(cè)試來準(zhǔn)確診斷NAFLD的分級(jí)和分期以取代活檢。目前臨床上 B型超聲是最廣泛的診斷工具， 但對(duì)操作者有技術(shù)要求，因此在近期研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并NAFLD患者可使用常規(guī)生化標(biāo)志物檢測(cè)。GA/HbA1c的半衰期為9 d，反映的是比GA更短的血糖控制，研究發(fā)現(xiàn)GA /HbA1c比值能反應(yīng)血糖變異性，與糖尿病血管并發(fā)癥相關(guān)[10]。已證實(shí)慢性肝病患者由于脾功能不同程度的亢進(jìn)導(dǎo)致的紅細(xì)胞壽命縮短，HbA1c降低。此外，由于白蛋白的合成能力受損，血清白蛋白的半衰期延長(zhǎng)，GA濃度相對(duì)升高。因此，在糖尿病合并NAFLD患者中GA/HbA1c比值升高，這種升高與血漿葡萄糖水平關(guān)系不密切，可能與慢性肝病相關(guān)[8]。本研究ROC曲線分析的結(jié)果顯示GA/HbA1c可能有希望成為輔助早期診斷2型糖尿病NAFLD的新的生化指標(biāo)。

眾所周知，炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激存在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此反應(yīng)炎性因子常見指標(biāo)hsCRP水平在NAFLD患者明顯升高，本研究顯示GA/HbA1c比值與hsCRP有顯著正相關(guān)，其原因可能為糖基化的終產(chǎn)物會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生大量炎性因子，導(dǎo)致慢性肝炎發(fā)生及進(jìn)展[11]。GA/HbA1c比值與肝纖維化分期呈正相關(guān)，NAFLD患者的GA/HbA1c比值隨纖維化分期的增加而升高，GA/HbA1c比值能預(yù)測(cè)肝纖維化的嚴(yán)重程度，在T2DM患者中GA/HbA1c比值與NAFLD存在顯著相關(guān)，推測(cè)在受試者中進(jìn)行GA/HbA1c檢測(cè)并觀察其變化可能預(yù)測(cè)NAFLD的進(jìn)展[12]。本研究Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c是T2DM合并 NAFLD獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，本研究的創(chuàng)新之處在于評(píng)估了T2DM患者血清GA、GA/HbA1c水平與NAFLD的關(guān)系，同時(shí)發(fā)現(xiàn) GA/HbA1c是T2DM合并 NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究有一定局限性，首先研究樣本量較小，屬于單中心研究，且沒有長(zhǎng)時(shí)間隨訪。隨著人們對(duì)NAFLD的重視，希望有越來越多新的診斷技術(shù)及治療藥物誕生。