任曉妹

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院老年科，南京 210009

維格列汀等DPP-4抑制劑的良好耐受性和安全性已經(jīng)得到了很大程度的證實，包括在體質(zhì)較弱的患者中，也極少發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)，特別是其并發(fā)低血糖的風(fēng)險更低［1-5］。以下將簡述糖尿病醫(yī)源性低血糖的危害以及維格列汀降低患者并發(fā)低血糖風(fēng)險的臨床證據(jù)與藥理機制。

1 糖尿病醫(yī)源性低血糖的危害

Cryer［6］的綜述性研究指出，血糖控制是糖尿病患者的一個值得追求的目標(biāo)，但它受到醫(yī)源性低血糖的限制。而醫(yī)源性低血糖可導(dǎo)致大多數(shù)1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus,T1DM）患者和許多晚期2型糖尿?。═ype 2Diabetes Mellitus,T2DM）患者反復(fù)發(fā)病，有時甚至是致命的；同時，醫(yī)源性低血糖損害患者生理和行為防御能力，導(dǎo)致患者對低血糖的反應(yīng)能力降低，從而導(dǎo)致反復(fù)低血糖的惡性循環(huán)。那些不易引起低血糖的降糖藥物（如二甲雙胍等），在T2DM患者的長期治療過程中較難維持正常的血糖水平。而促胰島素分泌藥物（如磺脲類或瑞尼類藥物），會導(dǎo)致T2DM患者出現(xiàn)低血糖事件。在T2DM和 T1DM的整個過程中，隨著時間的推移，胰島素治療會導(dǎo)致低血糖的頻率逐漸增加。

1.1 低血糖與腦損傷Cryer［7］的另一項關(guān)于低血糖與腦損傷的研究指出，醫(yī)源性低血糖會導(dǎo)致反復(fù)的生理和心理疾病，甚至造成一些死亡案例，而低血糖會導(dǎo)致大腦能量缺乏，如果不加以檢查，就會導(dǎo)致腦功能衰竭，而這種功能衰竭通常會在血糖濃度升高后得到糾正。低血糖誘發(fā)的不良反應(yīng)包括從精神上的不愉悅到癲癇乃至昏迷。低血糖會影響患者的判斷力、行為特征和體力活動的能力，但永久性的神經(jīng)損傷是很罕見的。

1.2 低血糖與死亡Jacobson等［8］對1 144例T1DM患者進行了流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)40%的隊列報告中至少有一次低血糖昏迷或癲癇發(fā)作，而糖尿病患者死于低血糖的比例達6%，但嚴(yán)重低血糖的發(fā)病頻率與任何認知障礙無關(guān)。Feltbower等［9］對1978年至2004年期間被診斷為T1DM的英國患者進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)被診斷為T1DM的30歲以下的患者中，死亡率高出正常對照組4.7倍，近一半的死亡是由于糖尿病的急性或慢性并發(fā)癥，其中，低血糖誘發(fā)的死亡病例占比7%。Skrivarhaug等［10］調(diào)查了一組以人口為基礎(chǔ)的兒童T1DM患者的長期總死亡率和特定原因死亡率，患者總計1 906名，均為1973年至1982年期間被診斷為T1DM的15歲以下患兒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，兒童T1DM仍然有更高的死亡率，尤其是心血管疾病，而低血糖誘發(fā)的死亡病例占比10%。Gerich［11］的研究指出，對于T2DM患者而言，高達10%的磺酰脲類藥物引起的嚴(yán)重低血糖可能是致命的。

2 維格列汀與格列美脲的低血糖風(fēng)險比較

格列美脲可改善T2DM患者的胰島素分泌缺陷，具有與其他降糖藥物相當(dāng)?shù)慕笛亲饔茫?2-14］。格列美脲還可以降低T2MD患者并發(fā)低血糖的風(fēng)險［15］。那么，維格列汀與格列美脲的療效比對情況如何呢？Matthews等［16］進行了一項隨機、雙盲、主動對照試驗，目的是比較分析維格列汀和格列美脲分別聯(lián)合二甲雙胍治療T2MD的有效性與安全性，試驗共納入3 118名T2DM患者，隨后被隨機分為兩組：其中維格列汀組共計1 562例，該組患者在二甲雙胍基礎(chǔ)上每日兩次服用50 mg維格列?。桓窳忻离褰M共計1 556例，該組患者在二甲雙胍基礎(chǔ)上服用格列美脲，最高至每日6 mg。從相似的基線值（HbA1c=7.3%）開始，經(jīng)過為期2年的治療，維格列汀組HbA1c調(diào)整后的平均值變化與格列美脲組相似：分別為-0.1%（0.0%）和-0.1%（0.0%），達到了主要的治療終點。維格列汀組和格列美脲組的HbA1c ＜7%的達標(biāo)比例是相似的，分別為36.9%和38.3%，而維格他汀組中達到此治療指標(biāo)且無低血糖事件的患者比例更高（36.0%vs28.8%，P=0.004）。在初始響應(yīng)（Initial Response,IR）平均保持時間方面，與格列美脲治療的309（244）d相比，維格列汀組為270（223）d（P＜0.001）。維格列汀對體重有更良好的影響［與基線值相比降低0.3（0.1）kg；組間差異 -1.5kg；P＜0.001］。服用維格列汀后發(fā)生低血糖事件的患者相對格列美脲組更少（2.3%vs18.2%），維格列汀組總共有59例患者經(jīng)歷低血糖事件，而格列美脲組則有838例低血糖事件，二者的低血糖發(fā)生率相差14倍。值得注意的是，維格列汀組無因低血糖事件而導(dǎo)致停止服藥的案例，而格列美脲組則因低血糖事件出現(xiàn)了停藥案例。亞組分析顯示，這種臨床獲益在年齡≥65歲的患者中繼續(xù)保持有效。在老年患者亞群中，維格列汀組有18起低血糖事件，而格列美脲組則高達202例。維格列汀組和格列美脲組老年患者出現(xiàn)至少一次低血糖事件的比例，分別為2.1%和17.5%（P＜0.001）。與格列美脲組相比，低血糖最相關(guān)癥狀的發(fā)生率在維格列汀組要少得多。維格列汀組沒有出現(xiàn)迷失方向、眩暈、平衡障礙、發(fā)育不良（不穩(wěn)定）、暈車、暈厥等不良反應(yīng)，而格列美脲組的三類不良反應(yīng)分別出現(xiàn)了34次、45次和25次。維格列汀組治療后出現(xiàn)3例視力改變病例，而格列美脲組治療后則出現(xiàn)了71例。

總體而言，與格列美脲治療2年后相比，維格列汀的療效與格列美脲相似，同時，可顯著降低低血糖風(fēng)險，且無明顯的體重增加。

3 維格列汀較少發(fā)生低血糖風(fēng)險的藥理機制

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon Like Peptide-1,GLP-1）是胰島α 細胞等合成的胰高血糖素原裂解產(chǎn)物。GLP-1是正常葡萄糖耐量所必需的，它通過結(jié)合胰島β 細胞上的特定GLP-1受體而發(fā)揮作用［17］。Azuma等［18］進行了一項雙盲、隨機、交叉的研究以探討維格列汀對胰島功能和葡萄糖利用的作用機制，研究發(fā)現(xiàn)維格列汀使餐后GLP-1和葡萄糖依賴性胰島素樣多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide,GIP）分別增加3倍和2倍，空腹血糖和餐后血糖分別降低1.3 ± 0.3 mmol/L和1.6 ± 0.3 mmol/L（P均＜0.01），胰島素分泌葡萄糖反應(yīng)性提高50%（P＜0.01）。維格列汀降低餐后胰高血糖素16%（P＜0.01），這與餐后降低內(nèi)源性葡萄糖的濃度相關(guān)，表明改善α 細胞功能障礙是重要的因素之一。

G?ke等［19］在一項多中心、隨機、平行小組研究的基礎(chǔ)上展開了為期52周的延伸試驗，研究服用104周以上維格列汀和二甲雙胍對T2DM患者的療效和耐受性。研究共納入305名患者，隨機分為兩組：147名患者服用維格列?。?00 mg，1次/d），158名患者服用二甲雙胍（2 000 mg，1次/d）。82.2%的接受維他格列汀的患者和87.3%的二甲雙胍患者出現(xiàn)一次或多個不良事件（P＜0.001），但僅有一例接受維格列汀治療的患者在劇烈運動后發(fā)生了一次低血糖事件（0.3%），而維格列汀較少發(fā)生低血糖事件的作用機制可能與GLP-1誘導(dǎo)α 細胞敏感性的改善有關(guān)。

Bensellam等［20］也指出，維格列汀使血糖降至正常范圍而不增加低血糖風(fēng)險的作用，在很大程度上是由于α 細胞對葡萄糖的敏感性提高所致。維格列汀對α 細胞功能的調(diào)節(jié)不僅表現(xiàn)在抑制餐后胰高血糖素釋放方面，還表現(xiàn)為在低血糖時增加胰高血糖素的釋放，從而使其在降糖同時還具有低血糖的保護作用。在α 細胞中，如果葡萄糖水平偏高，GLP-1會減弱胰高血糖素水平，如果葡萄糖水平偏低，GIP會增加胰高血糖素水平。

4 總結(jié)與展望

維格列汀是高選擇性底物樣DPP-4酶抑制劑，在增加內(nèi)源性GLP-1水平的同時，改善胰島α 和β細胞功能，呈葡萄糖濃度依賴性促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，所以維格列汀可使血糖降至正常范圍而不增加低血糖風(fēng)險，更為安全有效地降低高血糖。與格列美脲相比，維格列汀可有效靶向胰高血糖素，并產(chǎn)生較為溫和促進胰島素分泌作用，這可以解釋為什么維格列汀治療誘發(fā)低血糖的概率比格列美脲低得多，同時對降低HbA1c具有相同的作用。