薛改麗，白占濤，3，劉 霞，3*

(1.延安大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院；2.多肽資源藥物研究中心；3.陜西省區(qū)域生物資源保育與利用工程技術(shù)研究中心，陜西延安716000)

自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder，ASD)，是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育失調(diào)導(dǎo)致的廣泛性發(fā)育障礙，屬復(fù)雜的遺傳性多基因神經(jīng)精神紊亂疾病。其主要表現(xiàn)為社交互動障礙、語言交流障礙、興趣缺失及重復(fù)刻板行為，另外有少量患者出現(xiàn)癲癇、智力低下、個體發(fā)育遲緩等較嚴重病癥[1]。大多數(shù)患兒起病于出生后36個月以內(nèi)；部分病例在2～3歲以內(nèi)基本正常，但在3歲以后起病。ASD兒童的男女患病率大概是4∶1，是全世界發(fā)展最快的發(fā)育障礙之一，并且繼續(xù)以驚人的速度增長，如2018年美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)報告稱，其全國范圍內(nèi)的自閉癥患病率從兩年前的1/68增加到1/59。盡管ASD發(fā)病的分子和生物學(xué)機制有諸多報道，但其確切的機制仍不甚明了。

共病(Comorbidity)是指兩種或兩種以上疾病共同出現(xiàn)在一個病人身上，其主要包括三種情況：①一個潛在的共同病因?qū)е铝藘煞N或多種不同的疾??；②一種疾病導(dǎo)致另一種疾病的發(fā)生；③兩種毫不相關(guān)的疾病同時發(fā)生。近年來，ASD的共病問題也非常突出，并且這些共病加大了患者的患病程度。大約70%以上的ASD病人伴隨神經(jīng)性發(fā)育障礙共病，其發(fā)生率明顯高于單純的神經(jīng)性發(fā)育障礙的病人。有些共病如癲癇或抑郁癥，可能出現(xiàn)在青春期甚至更晚的生活中，從而導(dǎo)致終身受損。ASD患者中近45%的人患有智力障礙，12%～70%的人患有抑郁癥，8%～30%的人患有癲癇，42%～56%的人伴隨焦慮[2]。易感基因(Susceptible gene)是指在適宜環(huán)境刺激下能夠編碼遺傳性疾病或獲得疾病易感性的基因，迄今已鑒定出800多個ASD易感基因，它們參與細胞生長和增殖、染色質(zhì)重塑等各種生物學(xué)過程[2]。基因缺陷可以影響大腦發(fā)育的許多過程，例如，離子通道的分子紊亂，導(dǎo)致皮質(zhì)發(fā)育畸形的異常皮質(zhì)神經(jīng)發(fā)生，或異常的特定蛋白質(zhì)產(chǎn)物，以及突觸結(jié)構(gòu)和功能異常，所有這些都與ASD及其共病的發(fā)展有關(guān)[3]。因此，理解ASD及其共病的易感基因?qū)τ贏SD的預(yù)防、治療及康復(fù)具有極其重要的理論和臨床價值，本文對近年來ASD及其共病共同的主要易感基因，包括MECP2、FMR1、TSC1/TSC2等的相關(guān)研究總結(jié)如下。

1 MECP2基因及其共病

甲基-CpG結(jié)合蛋白2(Methyl CpGbindingprotein 2，MECP2)是一個轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子，調(diào)節(jié)多個基因的表達水平，具有轉(zhuǎn)錄激活子和抑制子的雙重作用[4]，主要在大腦的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中表達豐富，MECP2在出生前后早期的突觸可塑性、樹突發(fā)育和神經(jīng)元成熟中起重要作用。MECP2基因突變，導(dǎo)致MECP2蛋白缺失，被MECP2基因抑制的基因，因不能下調(diào)而過表達，從而導(dǎo)致雷特綜合征(Rett syndrome，RTT)。當MECP2重復(fù)突變導(dǎo)致MECP2重復(fù)綜合征(MECP2 duplication syndrome，MDS)，RTT綜合征和MDS均是ASD的一種，RTT主要影響女性，而MDS幾乎僅在男性中發(fā)現(xiàn)。Vichithra等研究了MECP2亞型在原代神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中的性別特異性表達，發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)后第1天(P1)，女性杏仁核和腹側(cè)下丘腦中的MECP2的表達水平比男性大腦區(qū)域的表達水平高，但是在P10，男性在視前區(qū)表達了更多的MECP2，并且在原代腦細胞中，男性神經(jīng)元中MECP2e1的表達水平高于女性神經(jīng)元[5]。研究證明了MECP2表達具有性別依賴性，也暗示了MECP2在年齡/發(fā)育階段的特定調(diào)節(jié)機制。

據(jù)報道，癲癇和ASD樣行為在患者中同時發(fā)生的概率為30%，在患有RTT綜合征的人中，有60%～80%的患者有癲癇發(fā)作，而新生兒低氧性癲癇(Hypoxic Seizures，HS)和MECP2KO小鼠會在后期表現(xiàn)出類似ASD樣行為、認知缺陷和癲癇易感性增加。常見機制主要是雷帕霉素(mammalian target of rapamycin，mTOR)的靶標和興奮性谷氨酸能突觸下游的活性依賴途徑，當mTOR通路過度激活，引起神經(jīng)遞質(zhì)受體和離子轉(zhuǎn)運蛋白功能的分子變化、突觸重組、細胞程序性死亡和神經(jīng)發(fā)生，最終影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成，而這些變化均與癲癇和自閉癥的發(fā)生有關(guān)[6]。Carl等發(fā)現(xiàn)在RTT綜合征患者中mTOR的水平升高，且mTORC1和mTORC2活性復(fù)合物磷酸化明顯增加[7]，提示RTT綜合征與癲癇之間在mTOR通路存在共同的分子機制。

Rosenberg等用過度激活CaV1.2L型電壓門控鈣通道(LT-VGCC)和可透過Ca2+的AMPAR(CP-AMPAR)介導(dǎo)癲癇發(fā)作，從而引起神經(jīng)元特異性活性依賴的MECP2S421位點磷酸化及其上游CaMKIIT286磷酸化[8]，而在新生兒HS的潛伏期用AMPAR(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體，AMPAR)拮抗劑治療可以減少癲癇發(fā)作，并可防止ASD樣行為，如社交缺陷[5]。MECP2S421磷酸化可引起下游轉(zhuǎn)錄基因(如BDNF)的表達升高，致使長時程增強(LTP)和海馬依賴的空間記憶受損，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力和空間記憶受損[9]。

以上這些研究證明，MECP2作為ASD和癲癇以及學(xué)習(xí)記憶受損等共病共同的基因和分子機制，可能是ASD和這些癲癇等共病的原因，所以繼續(xù)探究由于MECP2基因發(fā)生突變引起的RTT綜合征、癲癇以及學(xué)習(xí)記憶受損，三者疾病之間存在確切的共同生物學(xué)過程至關(guān)重要。

2 FMR1基因及其共病

脆性X智力低下1基因(Fragile-X mental retardation gene1，F(xiàn)MR1)位于染色體Xq27.3處，其編碼的脆性X智力低下蛋白(FMR1 protein，F(xiàn)MRP)作為mRNA結(jié)合蛋白，它通過阻止核糖體翻譯來調(diào)節(jié)大腦以及其他器官中數(shù)百種蛋白質(zhì)的表達[10]。FMRP是一種胞質(zhì)蛋白，在多數(shù)組織細胞的胞質(zhì)都有該蛋白的表達，以人腦組織海馬區(qū)和皮質(zhì)灰質(zhì)部的浦肯野細胞及表層、顆粒層神經(jīng)元和睪丸組織中的精原細胞內(nèi)表達最強。由于FMR1的(CGG)n重復(fù)擴展的動態(tài)突變和異常甲基化而導(dǎo)致FMRP蛋白不表達或低表達而影響神經(jīng)元的發(fā)育成熟和突觸可塑性，最終導(dǎo)致脆性X綜合征(Fragile X syndrome，F(xiàn)XS)，F(xiàn)XS被認為是與ASD相關(guān)的主要的單基因疾病，其臨床癥狀常表現(xiàn)為智力低下、社交障礙、重復(fù)行為增加，還會導(dǎo)致學(xué)習(xí)與記憶功能障礙、癲癇易感性增加，并且出現(xiàn)多動以及焦慮樣行為增加。2015年P(guān)rovenzano等發(fā)現(xiàn)同源盒轉(zhuǎn)錄因子encared-2(EN2)缺失時，F(xiàn)MRP-mGluR5信號通路失調(diào)，并伴隨GABRB3(Gamma-aminobutyric acid Areceptor，beta3)表達的下調(diào)，導(dǎo)致ASD樣行為[11]。

據(jù)報道，約有10%～20%的FXS個體患有癲癇病，F(xiàn)XS中的癲癇發(fā)作模式通常類似于兒童良性局灶性癲癇(Benign focalepil epsy of childhood，BFEC)。Bianchi等提出電壓門控內(nèi)向電流ImGluR(V)通過激活mGluR5受體介導(dǎo)癲癇發(fā)生[12]，I mGluR(V)的誘導(dǎo)可能導(dǎo)致整個神經(jīng)元發(fā)生變化，在FMRP翻譯異常的情況下，跨多個突觸激活mGluR5會導(dǎo)致電興奮性增強[12]。Chatterjee等研究發(fā)現(xiàn)FMRP缺失會導(dǎo)致其中某些mRNA的翻譯增加，包括CNS特異性酪氨酸磷酸酶STEP，在FMR1 KO小鼠中用STEP抑制劑(TC-2153)，減少了音源性癲癇的發(fā)生率，減輕了焦慮樣行為，且社交能力明顯增強[13]。

FMRP還通過與IncRNA相互作用而參與阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease，AD)的發(fā)病機制，Zhang等在Tg2576AD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，當FMRP與前體蛋白APP mRNA結(jié)合時，APP翻譯被抑制，隨后產(chǎn)生較少的淀粉樣蛋白(Aβ)，然而當BC1(一種IncRNA)結(jié)合FMRP時，F(xiàn)MRP和APP mRNA之間的相互作用被破壞，導(dǎo)致APP主動翻譯和Aβ產(chǎn)生增加，進一步導(dǎo)致空間學(xué)習(xí)與記憶缺陷[14]。因此，研究BC1和其他lncRNA對APP和FMRP在突觸中的作用有助于了解AD和FXS的發(fā)病機理，且為研究FXS與AD共病發(fā)生的先后提供啟示。

3 TSC1/TSC2基因及其共病

結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物1/2(Tuberous sclerosis complex1/2，TSC1/TSC2)，同屬于抑癌基因，是抑制細胞生長和增殖的兩個關(guān)鍵信號因子，TSC1/TSC2在成人新小腦中表達量最高，其次是大腦皮質(zhì)，在背側(cè)丘腦中的表達量相對較低，在海馬中也有研究[15]。TSC1和TSC2基因編碼的蛋白質(zhì)形成一種復(fù)合物，作用于雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路。當TSC1/TSC2發(fā)生突變時，導(dǎo)致其蛋白質(zhì)與TBC1D7蛋白質(zhì)形成的復(fù)合物功能障礙、mTORC1去抑制，導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥(Tuberous sclerosis，TSC)。TSC患者常伴有ASD，ASD在TSC中的患病率約50%。2012年Tsai等研究發(fā)現(xiàn)，TSC1雜合或純合缺失時會導(dǎo)致社交互動異常、重復(fù)行為增加等ASD樣行為[16]；當mTOR信號通路異常導(dǎo)致細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)異常、細胞生長發(fā)育異常、神經(jīng)元遷移和增殖異常、軸突形成以及突觸可塑性異常，而這些機制通常被認為是導(dǎo)致ASD的潛在病理生理學(xué)的一部分。

2018年Maria Sundberg等在結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)患者的小腦浦肯野細胞(Purkinje cell，PC)中發(fā)現(xiàn)在缺乏TSC2的hiPSC-PC中，F(xiàn)MRP靶標的某些成分下調(diào)，谷氨酸受體δ2(GRID2)以及突觸前和突觸后標記物(如突觸素和PSD95)的表達降低，同時還發(fā)現(xiàn)與mRNA加工和運輸相關(guān)的基因表達下降，且這些基因富含F(xiàn)MRP靶標，而FMRP可以由mTOR途徑翻譯后調(diào)節(jié)，因此FMRP信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)劑可能成為TSC和ASD患者藥理治療發(fā)展的目標。

許多系統(tǒng)性因素以及并發(fā)癥會影響TSC中ASD的表型和嚴重程度，包括癲癇。癲癇是TSC相關(guān)的最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患病率約為80%～90%[17，18]，Zeng等在條件性敲除神經(jīng)膠質(zhì)細胞中TSC1的小鼠中證明，雷帕霉素(mTOR抑制劑)的早期治療可預(yù)防癲癇的發(fā)展，后期治療可減少癲癇發(fā)作[19]。小鼠小腦浦肯野細胞中TSC1缺失導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性降低，并表現(xiàn)出異常的社交行為、學(xué)習(xí)和重復(fù)行為，雷帕霉素治療可以預(yù)防這些變化[20]，浦肯野神經(jīng)元敲除TSC2也得到了類似的結(jié)果[21]。Talos等研究發(fā)現(xiàn)，嚙齒類動物新生兒癲癇發(fā)作模型導(dǎo)致mTORC1過度激活且導(dǎo)致社交新穎性缺陷，在新生兒缺氧性癲癇發(fā)作的動物中用雷帕霉素治療可預(yù)防癲癇的發(fā)展并減少社交新穎性缺陷[22]；2015年McMahon等利用TSC1條件性敲除小鼠引起癲癇以及ASD樣行為，發(fā)現(xiàn)血清素能神經(jīng)元中mTOR過度活化促進ASD樣行為的發(fā)生，而用mTOR抑制劑處理Tsc1flox/flox；Slc6a4-cre小鼠改善了社交行為以及重復(fù)行為[18]。綜上所述，這些研究表明在早期大腦發(fā)育，各個大腦區(qū)域中mTOR通路過度激活、癲癇發(fā)作和ASD樣行為的發(fā)展之間存在復(fù)雜的關(guān)系，并且還表明雷帕霉素可能是治療mTOR信號通路受損的ASD患者和癲癇患者的有效方法。

4 PTEN基因及其共病

第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome10，PTEN)位于染色體10q23上，是一種腫瘤抑制基因，其編碼影響G1細胞周期停滯并抑制PI3K/AKT/mTOR途徑的磷酸酶[23]。PTEN突變已與四種已知的錯構(gòu)瘤綜合征有關(guān)，包括Cowden綜合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征(BRRS)、Proteus綜合征和Proteus綜合征。據(jù)報道，5%-10%的ASD患者是由于PTEN突變造成[24]。2006年Kwon等將PTEN條件性敲除在小鼠大腦皮層和海馬體的成熟神經(jīng)元中，產(chǎn)生突變的小鼠表現(xiàn)出社交互動異常以及感官刺激、學(xué)習(xí)異常和焦慮樣行為，并且還表現(xiàn)出大頭畸形和神經(jīng)元肥大，包括樹突肥大和異位、軸突增加以及脊柱密度增加，這些異常的形態(tài)與AKT/mTOR/S6k途徑的激活和Glycogen synthase kinase-3β(Gsk3β)的失活有關(guān)，而由PTEN突變造成的PI3K/AKT途徑異常與ASD緊密相關(guān)[25]。Cupolillo等將PTEN條件性敲除在小腦浦肯野細胞中導(dǎo)致ASD樣特征，包括社交能力受損、重復(fù)行為和運動學(xué)習(xí)障礙，并且其PC肥大、樹突和軸突異常以及興奮性降低[24]。

據(jù)報道從癲癇患者中也發(fā)現(xiàn)了PTEN突變，包括局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良。已知PTEN基因敲除小鼠有癲癇發(fā)作[26]，可以通過mTOR途徑抑制劑雷帕霉素抑制癲癇發(fā)作[27]。研究表明，microRNA[28]通過調(diào)節(jié)下游靶mRNA在癲癇的發(fā)展中發(fā)揮作用。2018年TangC等研究發(fā)現(xiàn)PTEN-mTOR是癲癇的紅藻氨酸類模型中micorRNA-21-5p(miR-21-5p)的靶標，miR-21-5p的敲除減少了癲癇發(fā)生階段的神經(jīng)元損傷，推測miR-21-5p/PTEN/mTOR軸(Axis)是預(yù)防和治療癲癇以及癲癇損害的靶標[29]，同時PTEN突變引起ASD和癲癇，二者間存在共同的基因和分子機制，為后續(xù)研究ASD、癲癇以及由PTEN突變引起錯構(gòu)瘤綜合征三者之間的病因具有重要意義。

磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)細胞內(nèi)信號通路在乳腺癌中起重要作用。乳腺癌組織中磷脂酰肌醇-3-激酶α催化亞基(PIK3CA)和PTENmRNA的表達量均比正常乳腺組織增多[30]，表明PTEN既參與了ASD發(fā)病又參與了乳腺癌的發(fā)病。

5 SHANK3基因及其共病

富含脯氨酸突觸相關(guān)蛋白3(Src-homology domain3 and multiple ankyrin repeat domain3，SHANK3)位于染色體22q13.3上，也稱為ProSAP2，SHANK3是一種支架蛋白，可直接或間接與多種谷氨酸受體和對正常突觸功能至關(guān)重要的肌動蛋白細胞骨架相互作用。已知SHANK3基因的突變會導(dǎo)致ASD，缺失或突變引起的SHANK3的單倍劑量不足占ASD患者的0.69%[31]，SHANK3缺失或突變時導(dǎo)致Phelan-McDermid綜合征(PMS)，也稱為22q13.3缺失綜合征，其特征是智力障礙(Intellectual disability，ID)、發(fā)育遲緩、語言缺失或延遲、新生兒肌張力減退和運動障礙，80%以上的PMS患者存在ASD或ASD樣行為[31]。Simone Berkel等研究發(fā)現(xiàn)性激素調(diào)節(jié)SHANK基因的表達，表明由SHANK3突變造成的ASD行為存在性別差異。2019年Song等發(fā)現(xiàn)SHANK3敲除小鼠的脊柱密度降低，突觸蛋白改變、突觸功能和突觸可塑性明顯受損，其社交互動異常、社交記憶以及學(xué)習(xí)記憶受損，同時其焦慮樣行為和機械疼痛閾值增加[31]。

Sgk家族成員Sgk2(血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的激酶2)的表達在調(diào)節(jié)谷氨酸受體的膜運輸中起關(guān)鍵作用。2019年Qin等發(fā)現(xiàn)，與hM3D(Gq)DREADD結(jié)合的Shank3缺陷小鼠的前額葉皮層(Prefrontal cortex，PFC)中的錐體神經(jīng)元發(fā)生化學(xué)激活，恢復(fù)了PFC中的社交偏好行為和谷氨酸能突觸功能，而SHANK3敲除小鼠中Sgk2表達降低，但可以通過hM3D(Gq)DREADD激活而得以挽救，從而減輕了社會缺陷和突觸異常。而在野生型小鼠中阻斷Sgk功能則導(dǎo)致PFC谷氨酸能信號傳導(dǎo)的減弱和ASD樣社交缺陷[32]。

胃腸道(Gastrointestinal，GI)異常也是ASD常見的共病之一，在ASD患者中，腸道癥狀的患病率達23%～70%[33]，但潛在的機制尚不清楚。2019年James等使用Phelan-McDermid綜合征(PMS)的斑馬魚模型來研究ASD與GI的腸道功能關(guān)系，發(fā)現(xiàn)SHANK3突變是胃腸道轉(zhuǎn)運和運動異常的原因，而SHANK3在腸道以及腸道微生物中的分子機制還有待進一步研究[34]，還有研究發(fā)現(xiàn)伴有胃腸道疾病的ASD患者焦慮程度更明顯，也有研究發(fā)現(xiàn)胃腸道問題與多種障礙和癥狀表現(xiàn)有關(guān)，并可通過胃腸道癥狀預(yù)測患者睡眠障礙。

據(jù)報道，在多個病例中發(fā)現(xiàn)患有癲癇的患者有22q13缺失，包括SHANK3，且患病率在17%～70%之間。Holder等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，SHANK3缺失的患者中表現(xiàn)出癲癇發(fā)作以及腦電圖異常，目前尚不清楚為何SHANK3的單倍劑量不足會導(dǎo)致癲癇[35]；從癲癇患者iPSC分化出具有SHANK3缺失的興奮性神經(jīng)元，這些神經(jīng)元顯示出多種分子和神經(jīng)生理異常，與正常的神經(jīng)元相比，其輸入阻力增加[36]。這表明與普通人群相比，具有SHANK3突變的個體癲癇患病率升高可能會增加神經(jīng)元的興奮性。綜上，缺失SHANK3的患兒表現(xiàn)出ASD并伴有癲癇、胃腸道疾病等共病，因此，闡明這些伴隨疾病在ASD中的表現(xiàn)、發(fā)展、變化和本質(zhì)非常迫切。

6 其他基因及其共病

細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶-5(Cyclin-dependent kinase-like 5，CDKL5)也是與ASD相關(guān)的一個易感基因。與CDKL5相關(guān)的疾病是伴X遺傳的疾病，其特征是較早的癲癇發(fā)作，通常為嬰兒痙攣，并伴有小頭畸形，以及手部刻板癥，而這些神經(jīng)發(fā)育障礙可以與MECP2相關(guān)的疾病相聯(lián)系[37]。2008年Bahi-Buisson等在CDKL5突變的女孩中發(fā)現(xiàn)其存在異常的社交行為以及重復(fù)刻板動作，并伴隨發(fā)育障礙和癲癇表型[38]。

SCN2A編碼電壓門控鈉離子通道α2亞基Nav1.2，2010年首次報道了一個患有自閉癥和智力殘疾的兒童，其SCN2A的2q24.2q24.3染色體缺失[39]，使用全外顯子組測序在兩名ASD兒童中發(fā)現(xiàn)了SCN2A的無義突變[40]。與此同時，SCN2A突變的兒童也伴有癲癇病[41]。SCN2A主要編碼興奮性神經(jīng)元中的電壓門控Na(v)1.2，目前其突變?nèi)绾螌?dǎo)致超興奮性[42]以及ASD產(chǎn)生的機制尚不清楚，由此可見，深入研究由SCN2A突變引起的ASD和癲癇的分子機制，對解析二者共病的病因具有重要意義。

除上述基因外，已報道的還有CASK、MEF2C、FOXG1、CNTNAP2、PCDH1等基因與ASD和共病相關(guān)[43]。

7 結(jié)語

綜上，雖然有一些證據(jù)可以深入了解ASD易感基因與癲癇、阿爾茲海默癥、胃腸道功能障礙、學(xué)習(xí)認知障礙以及焦慮與抑郁行為等共病的關(guān)系，但這種關(guān)聯(lián)背后的生物學(xué)機制仍難以評估[2，3，14]，而且癲癇等共病發(fā)生是否會造成不同程度的ASD行為，尚鮮有報道，這就要求我們對不同亞型的ASD患者進行縱向研究，而這方面的研究成果對于醫(yī)學(xué)上診斷ASD和其他共病至關(guān)重要。ASD是一種多因素疾病，具有廣泛的臨床和遺傳異質(zhì)性，目前尚不清楚在發(fā)育過程中ASD特征是如何從基因和/或環(huán)境線索中產(chǎn)生的，共病在發(fā)育過程中是否會影響ASD的發(fā)生也是未知的，而這些也是本實驗室下一步需要著手進行探究和論證的問題。本文關(guān)注ASD和共病易感基因的發(fā)生問題，梳理了與ASD有關(guān)同時伴隨共病發(fā)生的主要易感基因，證實了ASD與這些共病存在分子重疊，并提示ASD與這些共病可能共享分子機制，有助于我們更好地理解ASD的遺傳病因。因此，研究ASD與共病相交的關(guān)鍵基因以及發(fā)育過程中ASD與共病之間的相互影響，有助于破譯其共同的分子機制和/或共同的病理生理學(xué)，最終為為自閉癥與共病發(fā)生的機理研究提供參考。