楊福雙 曹方 郭磊 郭婷婷 王中天 孫麗平

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價(jià)益生菌輔助治療兒童哮喘的有效性和安全性，為益生菌治療兒童哮喘提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。方法 以“哮喘、益生菌、兒童、隨機(jī)”為主題詞檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普網(wǎng)和CBM數(shù)據(jù)庫，搜集益生菌聯(lián)合常規(guī)抗炎平喘藥物為干預(yù)措施治療兒童哮喘的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，檢索時(shí)間范圍均為建庫至2019年4月。兩位研究者進(jìn)行獨(dú)立篩查文獻(xiàn)、評價(jià)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)以及提取臨床總有效率、復(fù)發(fā)率、一秒用力呼氣容積（FEV1）、γ干擾素（IFN-γ）、免疫球蛋白E（IgE）和不良反應(yīng)指標(biāo)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。 結(jié)果 最終納入10項(xiàng)研究，共包括992例哮喘患兒。meta分析結(jié)果顯示：與對照組比較，試驗(yàn)組臨床總有效率提高（OR = 3.57，95%CI：2.41～5.30，P < 0.000 01），F(xiàn)EV1增大（MD = 0.29，95%CI：0.13～0.45，P = 0.0003），IFN-γ水平升高（MD = 30.28，95%CI：26.80～33.77，P < 0.000 01），IgE水平降低（MD = -24.03，95%CI：-31.15～-16.90， P < 0.000 01），復(fù)發(fā)率降低（OR = 0.37，95%CI：0.19～0.72，P = 0.003）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.08，95%CI：0.49～2.39，P = 0.85）。 結(jié)論 基于目前的臨床證據(jù)，益生菌輔助治療兒童哮喘可以有效提高臨床療效和患者生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率。由于納入研究的質(zhì)量偏低、樣本量較少，故確切結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量、大樣本量、多中心的臨床研究加以驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 兒童哮喘;益生菌;肺與大腸相表里;隨機(jī)對照試驗(yàn);系統(tǒng)評價(jià);Meta分析

[中圖分類號] R725.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（c）-0112-06

Systematical evaluation and meta analysis of adjuvant probiotic treatment in childhood asthma based on the theory of “interior-exterior relationship between lung and large intestine”

YANG Fushuang1? ?CAO Fang1? ?GUO Lei1? ?GUO Tingting1? ?WANG Zhongtian1? ?SUN Liping2

1.College of Chinese Medicine， Changchun University of Chinese Medicine， Jilin Province， Changchun? ?130117， China; 2.Child Care Centre， the Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine， Jilin Province， Changchun? ?130021， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of probiotics in the adjuvant treatment of childhood asthma， so as to provide evidence-based medical evidence for probiotics in the treatment of childhood asthma. Methods Randomized controlled trials of probiotics combined with conventional anti-inflammatory and antiasthmatic drugs as intervention measures in the treatment of childhood asthma were collected in PubMed， EMbase， Cochrane Library， CNKI， Wanfang， VIP and CBM databases with the keywords “asthma， probiotics， children， random”. The searching time range was from the establishment of the database to April 2019. Meta analysis was performed with software RevMan 5.3 after independently screening the literature， evaluating the risk of literature bias， and extracting the clinical total effective rate， recurrence rate， FEV1， IFN-γ， IgE and adverse reaction indicators by the two investigators. Results A total of ten RCTs involving 992 asthma patients were included. Meta analysis results showed that： compared with control group， clinical total effective rate of experimental group improved （OR = 3.57， 95%CI： 2.41-5.30， P < 0.000 01）， FEV1 increased （MD = 0.29， 95%CI： 0.13-0.45， P = 0.0003）， IFN-γ level increased （MD = 30.28， 95%CI： 26.80-33.77， P < 0.000 01）， IgE level decreased （MD = -24.03， 95%CI： -31.15 to -16.90， P < 0.00001）， recurrence rate decreased （OR = 0.37， 95%CI： 0.19-0.72， P = 0.003）. There was no significant difference in the incidence of adverse reaction between two groups （OR = 1.08， 95%CI： 0.49-2.39， P = 0.85）. Conclusion Based on the current clinical evidence， probiotics adjuvant treatment of childhood asthma can effectively improve the clinical efficacy and quality of life of patients， and reduce the recurrence rate. Due to the low quality and small sample size of the included studies， more high-quality， large sample size， multi center clinical studies are needed to verify the exact conclusion.

[Key words] Childhood asthma; Probiotics; Interior-exterior relationship between lung and large intestine; Randomized controlled trial; Systematic evaluation; Meta analysis

支氣管哮喘（以下簡稱“哮喘”）是兒童時(shí)期最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與的氣道慢性炎癥疾病[1]。哮喘的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，尚未完全清晰，普遍認(rèn)為與免疫、遺傳、環(huán)境等因素密切相關(guān)。目前，治療哮喘的藥物主要包括腎上腺皮質(zhì)激素、β2受體激動劑和膽堿受體阻滯劑[2]，但仍使哮喘的治療處于一個被動控制和緩解的狀態(tài)，并且患者在接觸到過敏原后還可能發(fā)病[3]。有研究表明，過敏性哮喘的發(fā)生、發(fā)展與早期腸道菌群的紊亂關(guān)系密切，而益生菌可以調(diào)節(jié)人體腸道菌群，促進(jìn)抗原降解[4]。此外，益生菌還可通過作用于促炎及抗炎因子對免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)[5]，因此應(yīng)用益生菌治療哮喘、鼻炎、濕疹等過敏性疾病成為了近年來研究的熱點(diǎn)。Gutkowski等[6]應(yīng)用雙歧桿菌聯(lián)合嗜酸乳桿菌連續(xù)治療兒童輕、中度哮喘12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用益生菌的哮喘患兒癥狀較前有所減輕，肺功能亦有所改善;但也有研究表明，益生菌治療哮喘的效果并不理想，Smith等[7]在英國對1302例5歲以下的哮喘患兒進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)平行對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，口服6個月的益生菌并不能減少哮喘的發(fā)病率及抗生素的應(yīng)用。由于不同的試驗(yàn)結(jié)果間存在一定的差異，且各試驗(yàn)存在樣本量小、特異性低等問題，使益生菌治療兒童哮喘的效應(yīng)缺乏共識。本研究通過對益生菌輔助治療兒童哮喘的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行meta分析，以解決單個試驗(yàn)樣本量小、可信度低等問題，系統(tǒng)評價(jià)益生菌輔助治療兒童哮喘的效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以“哮喘”“兒童”“益生菌”“隨機(jī)”為中文檢索詞，以“asthma”“pediatric”“childhood”“probiotic”“random”為英文檢索詞，對PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、中國知網(wǎng)、萬方和維普網(wǎng)進(jìn)行檢索，搜集益生菌輔助治療兒童哮喘的RCT，檢索時(shí)間范圍均從建庫至2019年4月。此外，研究者對納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索，以便獲取完整信息。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為RCT;②納入對象均須為符合哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn);③應(yīng)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn);④干預(yù)措施：對照組為常規(guī)抗炎平喘藥物，試驗(yàn)組為對照組聯(lián)合益生菌;⑤主要結(jié)局指標(biāo)：應(yīng)含有臨床總有效率、一秒用力呼氣容積（FEV1）、γ干擾素（IFN-γ）、免疫球蛋白E（IgE）、復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)等指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對照組為安慰劑;②試驗(yàn)組中除使用規(guī)定療法外，還采取其他療法;③原始數(shù)據(jù)不充分或結(jié)局指標(biāo)缺失;④動物實(shí)驗(yàn)、理論探討及綜述等文獻(xiàn);⑤患兒兼患有其他疾病。

1.3 文獻(xiàn)篩查與資料提取

以NoteExpress軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行管理，由兩位研究者獨(dú)立篩查文獻(xiàn)及資料提取后交叉核對，如遇分歧則通過聽取其他研究者意見解決。資料提取內(nèi)容：①納入RCT的一般資料，如作者姓名、發(fā)表年份等;②研究特征：包括干預(yù)措施、樣本量、療程;③所關(guān)注的主要結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入RCT進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)內(nèi)容包括7個方面，即隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者與受試者施盲、研究結(jié)果盲法評價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)道及其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。其中，二分類變量以比值比（OR）、連續(xù)變量以均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，并設(shè)以95%的可信區(qū)間（CI），同時(shí)給出其點(diǎn)估計(jì)值，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，此外，還應(yīng)結(jié)合I2定量值共同判斷。在χ2檢驗(yàn)時(shí)，若P > 0.05，I2 < 50%，說明統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性較好，故使用固定效應(yīng)模型（FE）進(jìn)行meta分析;若P ≤ 0.05，I2 ≥ 50%，說明存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型（RE）進(jìn)行meta分析[8]。通過繪制漏斗圖方法對納入研究是否存在發(fā)表偏倚進(jìn)行評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢得到文獻(xiàn)408篇，其中PubMed 22篇，EMbase 29篇，Cochrane Library 18篇，中國知網(wǎng)133篇，萬方96篇，維普網(wǎng)43篇，CBM數(shù)據(jù)庫62篇，其他途徑5篇。最終納入10項(xiàng)RCTs[9-18]，共計(jì)992例患者。

2.2 納入研究的基本特征

文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。納入研究的基本資料見表1。

2.3 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

納入的研究均采用了隨機(jī)分組，其中8項(xiàng)研究[9-13，16-18]有具體的隨機(jī)序列產(chǎn)生方案，包括3項(xiàng)研究[9-10，13]使用了正確的隨機(jī)分組方法，另外5項(xiàng)研究[11-12，16-18]的隨機(jī)分組方法存在較高風(fēng)險(xiǎn)，其余2項(xiàng)研究[14-15]未具體說明隨機(jī)方案;所有研究均未提及分配隱藏及研究結(jié)果盲法評估，且所有研究均未進(jìn)行選擇性報(bào)道;僅有1項(xiàng)研究[13]報(bào)道了病例退出或失訪情況;有3項(xiàng)研究[9，14，17]其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。最終，10項(xiàng)研究均判定為低質(zhì)量文獻(xiàn)。見圖2。

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率? 有8項(xiàng)研究[10-12，14-18]報(bào)道了總有效率，meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P = 0.91，I2 = 0%，故在FE模型下進(jìn)行meta分析。結(jié)果提示：兩組的總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 3.57，95%CI：2.41～5.30，P < 0.000 01）。見圖3。

[8]? 楊福雙，王中天，孫麗平.針刺四縫穴治療小兒厭食癥療效和安全性的Meta分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2018， 10（5）：395-399.

[9]? 李書麗.布地奈德混懸液聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片對支氣管哮喘的治療效果[J].中國合理用藥探索，2018， 15（12）：24-26.

[10]? 付玉偉，王曉楠，史磊.青春型雙歧桿菌聯(lián)合孟魯司特治療兒童哮喘的療效觀察[J].哈爾濱醫(yī)藥，2017，37（6）：534-535.

[11]? 馬艷芳，潘慧妮，馬海燕.青春型雙歧桿菌聯(lián)合孟魯司特治療兒童哮喘的療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012，18（18）：140-141.

[12]? 汪仁濤，石盾，黃興楚，等.雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊佐治兒童哮喘的療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012， 6（2）：54.

[13]? 甄興剛，郭燕軍，張迎輝，等.益生菌對兒童支氣管哮喘控制及免疫調(diào)節(jié)作用研究[J].中國實(shí)用兒科雜志，2018， 33（10）：812-814.

[14]? 崔悅琪.益生菌輔助治療在兒童支氣管哮喘中的價(jià)值分析[J].中國醫(yī)藥指南，2018，16（6）：157-158.

[15]? 呂冰，王桂蘭，成學(xué)俊，等.益生菌聯(lián)合布地奈德治療對支氣管哮喘患兒Th1/Th2細(xì)胞因子平衡的調(diào)控及療效研究[J].臨床醫(yī)學(xué)，2016，36（9）：11-14.

[16]? 馮日昇.益生菌聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘臨床效果分析[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2018，27（5）：821-822.

[17]? 張慧，趙宇華，秦蔚.益生菌治療兒童支氣管哮喘的臨床效果[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（8）：89-91.

[18]? 孫艷，郭燕軍.支氣管哮喘45例益生菌輔助激素治療的免疫機(jī)制及預(yù)后分析[J].北方藥學(xué)，2018，15（10）：12-13.

[19]? 楊福雙，王中天，孫麗平.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析中醫(yī)藥治療兒童哮喘發(fā)作期的用藥規(guī)律[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2019，25（8）：1078-1081.

[20]? 劉興隆，趙靜，高永翔，等.“肺腸合治法”升降相因治療腸道菌群失調(diào)合并過敏性哮喘的免疫機(jī)制探討與思考[J].遼寧中醫(yī)雜志，2018，45（1）：17-20.

[21]? 陸遠(yuǎn)，趙霞.基于“肺與大腸相表里”理論探討中醫(yī)藥防治哮喘的澘在分子生物學(xué)機(jī)制[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016， 31（11）：4539-4543.

[22]? 向熙，周龍甫，周欣蕓，等.益生菌治療哮喘的研究進(jìn)展[J].中國微生態(tài)學(xué)雜志，2018，30（9）：1110-1113.

[23]? 馬婷婷，馮興中，王學(xué)艷.當(dāng)歸對陰虛哮喘Balb/c小鼠Th1/Th2及Th17/Treg的影響及機(jī)制研究[J].中國中藥雜志，2017，42（4）：758-762.

[24]? Chung KF. Airway microbial dysbiosis in asthmatic patients：a target for prevention and treatment？ [J]. J Allergy Clin Immunol，2017，139（4）：1071-1080.

（收稿日期：2020-04-13）

[基金項(xiàng)目] 國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81473729、819745 79）;中醫(yī)藥傳承與創(chuàng)新“百千萬”人才工程（岐黃工程）-王烈國醫(yī)大師傳承工作室;吉林省中醫(yī)藥管理局科技項(xiàng)目（2014-ZD18、2019023）;吉林省衛(wèi)生計(jì)生委科技項(xiàng)目（2018J 106）;長春中醫(yī)藥大學(xué)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（長中大校辦發(fā)〔2019〕18號）。

[作者簡介] 楊福雙（1995.3-），男，長春中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院2018級中醫(yī)兒科學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生;研究方向：中醫(yī)藥防治小兒呼吸系統(tǒng)疾病。

[通訊作者] 孫麗平（1970.6-），女，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師;研究方向：中醫(yī)藥防治小兒呼吸系統(tǒng)疾病的臨床與基礎(chǔ)研究。