封繼宏 張珊珊 畢明達

[摘要] 信號通路是一系列酶促反應通路，它能將胞外的激素、生長因子、神經(jīng)遞質等分子信號通過細胞膜傳至細胞內發(fā)揮效應。慢性阻塞性肺疾病作為一種發(fā)病率和致殘率都很高的疾病，其成因復雜，多種信號通路在其發(fā)生、發(fā)展的過程中都具有重要作用。中醫(yī)藥可通過干預多種信號通路來改善慢性阻塞性肺疾病患者的病情。本文對近幾年相關文獻進行系統(tǒng)梳理，整理出JAK/STAT、PPARs、MAPK、TGF-β1/Smads、PI3K/AKT、TLR4/NF-κB及Keap1-Nrf2-ARE等7條信號通路，希望對中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病的藥物研究提供一定的參考。

[關鍵詞] 中藥;慢性阻塞性肺疾病;信號通路;研究進展

[中圖分類號] R563? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（c）-0037-04

Research progress of traditional Chinese medicine intervention on signaling pathway transduction associated with chronic obstructive pulmonary disease

FENG Jihong1? ?ZHANG Shanshan2? ?BI Mingda2

1.Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin? ?300150， China; 2.Graduate School， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin? ?300193， China

[Abstract] The signaling pathway is a series of enzymatic reaction pathway， which can transmit extracellular hormone， growth factor， neurotransmitter and other molecular signals through the cell membrane to the intracellular effect. As a disease with high morbidity and disability rate， chronic obstructive pulmonary disease has complex causes， and various signaling pathways play an important role in its development. Traditional Chinese medicine can improve the condition of chronic obstructive pulmonary disease patients by intervening in a variety of signaling pathways. In this paper， the related literature in recent years is systematically sorted out， and seven signaling pathways including JAK/STAT， PPARs， MAPK， TGF-β1/Smads， PI3K/AKT， TLR4/NF-κB and Keap1-Nrf2-ARE are sorted out. It is hoped to provide some reference for the research of traditional Chinese medicine in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.

[Key words] Traditional Chinese medicine; Chronic obstructive pulmonary disease; Signaling pathway; Research progress

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是以肺部和氣道慢性炎癥反應為特征的疾病。常引起慢性呼吸衰竭、肺源性心臟病及呼吸睡眠障礙等并發(fā)癥，死亡率高，嚴重威脅人類健康。在我國，年齡在40歲以上的人群患COPD的概率近13.7%，是疾病死亡的重要原因之一[1]。COPD的發(fā)生、發(fā)展是由多因素作用的結果，與多種炎癥相關信號通路傳導密切相關，以信號通路為分子靶點進行深入研究分析，為COPD的臨床診療展開新思路。近年來，中醫(yī)藥在治療COPD顯出極大優(yōu)勢，中醫(yī)藥可通過多靶點、多通路對COPD進行治療。本文通過探究中醫(yī)藥治療對COPD相關信號通路的影響，旨在為臨床診療提供新的方法。

1 中醫(yī)藥干預信號通路的研究

1.1 JAK/STAT信號通路

JAK/STAT通路由上游酪氨酸激酶JAK家族及下游轉錄因子STAT家族構成。JAK受體與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等細胞因子相結合后，JAKs激酶可通過酪氨酸磷酸化而激活，活化的JAKs激酶與STAT蛋白相結合，TNF-α、IL-6等細胞因子可通過激活后STAT蛋白進入細胞核。細胞因子信號抑制物（SOCS）可與JAKs磷酸化的位點相結合，對JAK/STAT信號通路傳導起到負性調控的作用[2]。何飛等[3]對50只雄性SD大鼠進行造模分組，并檢測大鼠p-JAK2、p-STAT1及IL-6的水平得出結論，保肺定喘湯可抑制大鼠肺動脈p-JAK2、p-STAT1表達及大鼠血清中IL-6水平，以減輕肺部氣道炎癥反應，保護肺組織。趙媚等[4]對40只SD大鼠造模分組，通過檢測大鼠肺組織中p-STAT1、p-STAT3、JAK2、p-JAK2、SOCS3的表達發(fā)現(xiàn)，清金化痰顆粒可使大鼠肺組織中p-STAT1、p-STAT3、p-JAK2及JAK2 mRNA表達水平降低，從而對JAK/STAT信號通路進行負性調節(jié)。趙杰等[5]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，六味補氣膠囊可通過降低JAK2/p-JAK2和STAT3/p-STAT3的蛋白表達，以調控減輕JAK/STAT信號通路傳導，從而減輕COPD大鼠肺炎癥反應。

1.2 PPARs信號通路

PPARs是細胞核內的受體超家族，包括PPARα、PPARβ、PPARγ三種，其中關于PPARγ的研究為著。PPARγ可被各種配體激活后，對多種細胞因子產(chǎn)生興奮或抑制作用，從而參與炎癥反應、免疫調節(jié)和氣道重塑。如PPARγ可通過調節(jié)IL-6、TNF-α等來參與炎癥反應，通過調節(jié)IL-4來介導免疫調節(jié)[6]，通過對MMPs/TIMP-1的調節(jié)作用來干預氣道重塑[7]。謝文英等[8]在研究二陳湯加味對改善COPD大鼠模型的實驗中得出，中藥組可抑制IL-6、TNF-α的表達，干預PPARs信號通路，達到改善和治療COPD的目的。崔紅新等[9]通過研究發(fā)現(xiàn)，中藥調補肺腎和氨茶堿能改善COPD大鼠肺臟的PPARγ信號通路，且中藥效果更著。曹亮等[10]通過對大鼠造模，并檢測大鼠肺組織中PPARγ的水平及各項TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥因子指標發(fā)現(xiàn)，參麥注射液可改善COPD大鼠肺功能、炎癥及氧化應激反應，在聯(lián)合PPARγ的抑制劑使用后發(fā)現(xiàn)其作用明顯減弱，說明PPARγ的激活在COPD的治療中扮演重要的角色。

1.3 MAPK信號通路

MAPK是細胞中的一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，主要包括ERK、JNK、p38。ERK是一種重要的信號轉導分子。JNK是MAPK通路中的主要激酶，與多種疾病的發(fā)生機制有關，Chen等[11]發(fā)現(xiàn)，激活JNK，可以起到修復氣道上皮細胞的作用。p38是MAPK通路中的一類蛋白，可參與對各種生理應激通路信號的傳導[12]。p38的激活可促進黏蛋白MUC5AC表達。因此p38已成為抗炎療法中重要的潛在靶點。陳英等[13]對40只大鼠進行分組造模，并對大鼠肺部EGFR、ERK、JNK、p38、MUC5AC蛋白等表達水平進行檢測發(fā)現(xiàn)，解毒清肺合劑組大鼠肺組織中EGFR、ERK、JNK、p38及MUC5AC蛋白水平顯著降低，改善COPD大鼠肺部病理表現(xiàn)，改善COPD氣道炎癥反應、減緩COPD惡變的趨勢。另有實驗研究[14]發(fā)現(xiàn)，清金化痰湯可顯著抑制MAPK信號通路中ERK、p38信號通路，從而對COPD氣道黏液的分泌狀態(tài)進行改善，并修復COPD氣道炎癥損傷。吳忠練等[15]對40只大鼠分組造模發(fā)現(xiàn)，貝母瓜蔞散組對比模型組大鼠，肺組織中的p38 MAPK表達明顯降低，因此貝母瓜蔞散改善COPD的作用可能與抑制p38 MAPK信號通路密切相關。

1.4 TGF-β1/Smads信號通路

TGF-βs有6種亞型，TGF-β1是最重要的亞型，其具有多種生物學功能;Smads蛋白是細胞內重要的TGF-β信號傳導和調節(jié)分子，可以將TGF-β信號由細胞膜直接傳導進入細胞核內，Smad2、Smad3是調控TGF-β信號通路的主要分子[16]。在炎癥或煙霧顆粒的激發(fā)下，因各種炎癥細胞合成并釋放TGF-β后，會導致TGF-β/Smads信號傳導通路被激活，同時促進TNF-α、IL-8等炎癥介質的釋放。郝英等[17]通過對50只大鼠造模給藥發(fā)現(xiàn)，相比模型組，參蛤益肺膠囊組使TGF-β1、Smad2、Smad3明顯降低，Smad7明顯升高，表明參蛤益肺膠囊可調控TGF-β1/Smads信號傳導，延緩COPD的發(fā)展。王瑋等[18]通過實驗發(fā)現(xiàn)，益氣活血消癥方可通過降低TGFβ1、Smad3，提高Smad7兩個方面來調節(jié)TGF-β1/Smad信號通路以改善氣道重構，減輕患者的臨床癥狀。楊蘭等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)，苗藥紫金牛、鐵掃帚對TGF-β1/Smad3信號通路起到干預作用，影響COPD的氣道重塑。

1.5 PI3K/AKT信號通路

PI3K/AKT是細胞內的非常經(jīng)典信號通路，參與細胞炎癥、細胞凋亡和自噬等環(huán)節(jié)。PI3K是一種脂類激酶，AKT則是PI3K下游的關鍵蛋白。PI3K激活后，在質膜上與AKT結合，活化后的AKT可通過磷酸化下游因子進行細胞調控。研究表明，煙霧提取物可誘導PI3K/AKT發(fā)生磷酸化，使PI3K/AKT通路激活、傳導，導致COPD患者小氣道發(fā)生纖維化表現(xiàn)[20]。吳中華等[21]對26只大鼠進行分組、造模、給藥，并檢測大鼠肺組織中PI3K、AKT1、mTOR mRNA的表達水平，發(fā)現(xiàn)魚腥草素鈉能夠下調PI3K、AKT1 mRNA、上調mTOR mRNA表達，從而干預PI3K/AKT通路，減輕COPD大鼠肺組織損傷。李敏靜等[22]對大鼠進行分組造模，對大鼠平滑肌細胞中p-AKT、AKT、p-mTOR、mTOR水平進行檢測后發(fā)現(xiàn)，溫腎益氣組大鼠中p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR的比值較模型組降低，表明溫腎益氣顆粒對PI3K/Akt/mTOR信號通路的傳導有一定調控作用。周奎龍等[23]發(fā)現(xiàn)，健脾補腎方能通過上調大鼠肺組織中的PTEN水平并且下調PI3K/AKT通路中PI3K、AKT1的表達，減少炎癥因子的釋放，改善COPD小鼠肺組織的蛋白表達。

1.6 TLR4/NF-κB信號通路

TLR4是TLR家族中的的一種相關蛋白，可被細菌激活，從而激活TLR4/NF-κB信號通路，啟動TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、集落刺激因子等參與炎癥反應。在對COPD的治療中，以NF-κB為靶點治療COPD成為新手段[24]。祁海燕等[25]對60只大鼠造模、給藥，并對血清中TLR4、NF-κB進行檢測，結果顯示，肺寧顆粒組TLR4、NF-κB表達水平降于模型組，表明肺寧顆?？梢种芅F-κB信號通路，以治療COPD。從中藥植物虎杖的根莖中提取出的虎杖苷具有很好的抗炎作用，周勇等[26]發(fā)現(xiàn)，虎杖苷能通過抑制NF-κB信號通路減輕肺部炎癥反應，改善肺功能。尚立芝等[27]通過實驗發(fā)現(xiàn)，二陳湯加味可抑制受體TLR4表達，從而抑制TLR4/NF-κB通路的傳導，減緩COPD的炎癥發(fā)展進程。

1.7 Keap1-Nrf2-ARE信號通路

由于長期吸煙、暴露于污染的環(huán)境中等使COPD患者體內一般表現(xiàn)為氧化應激增強，可激活Nrf2與ARE結合，使下游生成具有調節(jié)生理、抗癌、解毒、維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的多種蛋白。所以，研究者認為，轉錄因子Nrf2具有保護細胞的作用[28]，Keap1-Nrf2-ARE信號通路也是近年學者發(fā)現(xiàn)能夠抵抗氧化應激的重要通路，能夠調節(jié)COPD患者體內氧化/抗氧化的失衡。周明星[29]將196種中藥提取物經(jīng)高通量醌還原酶（QR）誘導活性篩選出具有Nrf2誘導活性的中藥提取物庫，并以化合物PMF為代表，干預As（Ⅲ）誘導氧化損傷模型和香煙煙霧（CSE）誘導氧化損傷模型，結果顯示，PMF能夠激活Nrf2通路，防治COPD等肺部氧化損傷病變。段春紅[30]在研究平喘固本湯治療COPD穩(wěn)定期患者的臨床效果時，通過實驗發(fā)現(xiàn)，中藥組誘導痰Kelch樣Keap1、Nrf2、ARE蛋白表達量均高于對照組，說明平喘固本湯可以通過Keap1-Nrf2-ARE信號通路改善COPD的炎癥反應及氧化應激狀態(tài)。

2 小結

COPD的病因復雜，現(xiàn)代醫(yī)學對其尚未完全闡明，但現(xiàn)已證實信號通路轉導在COPD發(fā)病中扮演著重要角色，以信號通路為靶點治療COPD的研究現(xiàn)已成為熱點。中醫(yī)藥對于COPD治療方向進入微觀研究，中醫(yī)藥通過干預信號通路的傳導可以改善炎癥反應、調節(jié)免疫和干預氣道重塑，從而改善COPD患者的病情。但中醫(yī)藥研究仍存在以下不足：①研究多使用現(xiàn)代醫(yī)學研究方法探究其西醫(yī)生物學機制，難以直接轉入臨床，臨床療效證據(jù)不足。②臨床設計嚴格的RCT試驗較少，且多以小樣本研究為主，樣本量小，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)支持。③中醫(yī)藥對于細胞分子機制的研究相對薄弱，仍需要進一步深入研究。今后中醫(yī)研究可運用現(xiàn)代醫(yī)學研究方法，結合中醫(yī)傳統(tǒng)思想，從多角深入研究中醫(yī)藥干預COPD的治療機制，在未來使中醫(yī)藥更好的發(fā)揮作用。

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（收稿日期：2020-03-20）

[基金項目] 國家自然科學基金資助項目（81673747）。

[作者簡介] 封繼宏（1978.7-），男，副主任醫(yī)師，從事中醫(yī)傳承及中西醫(yī)結合防治呼吸病研究。