孫克然 呂慧芳 王賽琪 陳小兵

[摘要] 目前為止，胃癌依然是全球第五大惡性腫瘤，也是全球第二大癌癥相關(guān)死亡原因。前期的研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體2（HER2）陽性胃癌是一種特殊類型的胃癌，預(yù)后更差，這種胃癌在發(fā)生早期的上皮內(nèi)瘤變組織中即存在HER2的高表達，且隨著癌前病變?nèi)シ只潭鹊纳撸琀ER2的過表達率也顯著增加，隨著赫賽汀等靶向藥物的出現(xiàn)HER2陽性胃癌的治療問題出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機，但僅僅的赫賽汀治療遠遠不夠。HER2陽性胃癌的檢查與治療都還處于初級水平，近年來出現(xiàn)的液體活檢技術(shù)以及多種治療藥物正在一步一步揭開HER2陽性胃癌神秘的面紗。其中液體活檢技術(shù)不僅在效率上遠超傳統(tǒng)的免疫組化技術(shù)，而且可以實時動態(tài)監(jiān)測曲妥珠單抗的療效。本文綜述了HER2陽性胃癌近階段的研究進展，包括對于HER2陽性胃癌的治療、耐藥以及與免疫狀態(tài)的關(guān)系，從而為臨床實踐提供一定的參考。

[關(guān)鍵詞] 胃癌;表皮生長因子受體2;曲妥珠單抗;程序性死亡配體1;吡咯替尼

[中圖分類號] R735.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（c）-0033-05

Research progress of HER2-positive gastric cancer

SUN Keran? ?LYU Huifang? ?WANG Saiqi? ?CHEN Xiaobing

Department of Gastroenterology， Affiliated Tumor Hospital of Zhengzhou University， He′nan Province， Zhengzhou? ?450000， China

[Abstract] At present， gastric cancer is still the fifth largest malignant tumor in the world and the second largest cause of cancer-related death in the world. Previous studies have found that epidermal growth factor receptor 2 （HER2） positive gastric cancer is a special type of gastric cancer with worse prognosis. This kind of gastric cancer has a high expression of HER2 in the early stage of intraepithelial neoplasia， and the overexpression of HER2 increases significantly with the increase of the degree of dedifferentiation of precancerous lesions. With the emergence of targeted drugs such as Herceptin， the treatment of HER2 positive gastric cancer has taken a turn for the better. But Herceptin alone is not enough. The examination and treatment of HER2 positive gastric cancer are still in the primary level. In recent years， liquid biopsy techniques and a variety of therapeutic drugs are unveiling the mystery of HER2 positive gastric cancer step by step. Among them， the liquid biopsy technique is not only much more efficient than the traditional immunohistochemical technique， but also can monitor the curative effect of Trastuzumab dynamically in real time. This paper reviews the recent research progress of HER2 positive gastric cancer， including the treatment of HER2 positive gastric cancer， drug resistance and the relationship with immune status， so as to provide some reference for clinical practice.

[Key words] Gastric cancer; Epidermal growth factor receptor 2; Trastuzumab; Programmed deeath ligand-1; Pyrotinib

胃癌是世界上第五大惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1]。盡管最近胃癌的治療取得了進展，但與這種疾病相關(guān)的死亡率仍然很高。手術(shù)和化療是基本的治療方法，抗血管生成劑在內(nèi)的靶向治療和免疫療法[2]的出現(xiàn)有助于改善患者預(yù)后。隨著對胃癌的進一步認識，發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體2（HER2）陽性的胃癌患者預(yù)后更差[3]，HER2異質(zhì)性是其不良預(yù)后因素[4]。對于HER2陽性乳腺癌我們并不陌生，赫賽汀的使用大大提高了患者的無進展生存期（PFS）以及總生存期（OS），而對于HER2陽性胃癌，赫賽汀的治療雖有效但并不及乳腺癌。所以對于HER2陽性胃癌的治療需要繼續(xù)探索，抗血管生成治療和檢查點抑制都是未來治療的發(fā)展方向[5]。

1 胃癌HER2的異質(zhì)性

我國的胃癌患者占全球胃癌患者的44.1%，HER2陽性率為8.8%[6]。目前的研究表明，不同胃癌類型及部位的HER2陽性率不同;同一個患者的腫瘤內(nèi)，HER2表達不同[7]。根據(jù)ToGA試驗[8]，HER2表達的總體陽性率為22.1%，其中腸型胃癌和胃食管交界處癌的陽性率最高（分別為31.8%和32.2%），彌漫型且位于遠端的腫瘤陽性率較低（6.1%和21.4%）。與乳腺癌相比胃癌顯示出顯著的異質(zhì)性，在IHC3+病例中80%以上的腫瘤細胞被強烈染色，在近50%的病例中有30%或更少細胞染色[9]。

2 HER2胃癌的檢測方法

2.1 免疫組化及原位雜交技術(shù)

目前胃癌HER2的檢測主要是免疫組化以及原位雜交技術(shù)。免疫組化價結(jié)果為3+則確診為HER2陽性。若結(jié)果為2+則需要進一步行原位雜交技術(shù)，目前統(tǒng)計原位雜交復(fù)檢率為10.0%，陽性率為24.6%。我國指南明確指出，所有胃癌患者都應(yīng)接受HER2檢測，只有免疫結(jié)果為3+以及FISH陽性患者才能接受曲妥珠聯(lián)合化療治療。

2.2 液體活檢技術(shù)

2018年Wang等[10]的研究將患者血漿ctDNA的HER2基因拷貝數(shù)檢測與病理組織結(jié)果對比，證實了血漿ctDNA中檢測HER2表達和腫瘤組織活檢IHC/DISH方法具有高度的一致性（91.07%）。同時對20例經(jīng)曲妥珠單抗治療患者的99份血漿樣本進行HER2拷貝數(shù)檢測，其中有15例治療前被檢測到HER2擴增，其HER2拷貝數(shù)隨著曲妥珠單抗的治療發(fā)生波動并且大多呈現(xiàn)先下降后上升的趨勢，這與患者臨床評效及疾病的進展直接相關(guān)。由此表明，ctDNA檢測的HER2拷貝數(shù)變化可實時動態(tài)監(jiān)測曲妥珠單抗的療效。

3 胃癌的腫瘤微環(huán)境免疫類型與HER2狀態(tài)的關(guān)系

使用免疫檢查點抑制劑進行免疫治療是一個快速發(fā)展的領(lǐng)域。在許多惡性腫瘤類型中，已經(jīng)證明錯配修復(fù)缺陷患者對程序性死亡配體1（PD-L1）阻斷治療有效[11-12]。最近的研究[13]已經(jīng)評估了腫瘤微環(huán)境免疫類型，以預(yù)測哪些患者可能在臨床上受益于免疫治療。研究[14]探討了PD-L1在70例胃癌組織中的免疫組織化學表達。然后在腫瘤微環(huán)境的背景下，研究PD-L1表達與錯配修復(fù)缺陷、HER2和EB病毒（EBV）狀態(tài)之間的潛在聯(lián)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD-L1的表達與錯配修復(fù)缺陷和EBV狀態(tài)呈正相關(guān)與HER2狀態(tài)無關(guān)聯(lián)。提示胃癌的腫瘤微環(huán)境免疫類型與錯配修復(fù)有關(guān)，而與HER2狀態(tài)無關(guān)。

4 HER2胃癌的治療

4.1 曲妥珠單抗

Bartley等[15]匯報了ToGA研究結(jié)果，曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著延長HER2陽性晚期胃癌患者中位生存期至16個月。我國的EVIDENCE研究，旨在評估在真實世界多中心曲妥珠單抗治療中國HER2陽性胃癌患者的療效和安全性。研究共納入1556例患者，Qin等[16]分析了3個隊列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隊列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ患者的中位OS分別為22.3、17.2和17.4個月，較ToGA研究提高了6個月。中位PFS分別為8.2、6.9和6.2個月;一線治療的緩解率（RR）分別為51.7%、18.4%和32.8%。該結(jié)果表明，曲妥珠單抗聯(lián)合化療較單純化療顯著改善中國HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者OS，且曲妥珠單抗聯(lián)合化療較單純化療顯著改善中國HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者療效。

4.1.1 曲妥珠單抗聯(lián)合SOX? 研究[17]招募了42例HER2陽性胃癌患者給予曲妥珠單抗聯(lián)合SOX治療。對39例患者進行療效和安全性分析。確診RR為82.1%，疾病控制率為87.2%。9例患者在曲妥珠單抗聯(lián)合SOX治療后接受根治性手術(shù)。TTF、PFS和OS分別為5.7、7.0、27.6個月。結(jié)果表明，曲妥珠單抗聯(lián)合SOX具有良好的療效和存活率，同期研究[18]表明，曲妥珠單抗聯(lián)合SOX對HER2陽性胃癌患者具有良好的耐受性，所以曲妥珠單抗聯(lián)合SOX應(yīng)考慮用于HER2陽性胃癌患者。

4.1.2 帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療? 第三期雅各布試驗（NCT01774786）[19]表明在HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處癌癥患者中，與安慰劑比較，曲妥珠單抗和化療中加用帕妥珠單抗并不能顯著提高患者的總體生存率。日本進行了亞組分析[20]將患者隨機分為兩組，分別給予帕妥珠單抗840 mg[21]或安慰劑，加曲妥珠單抗和化療。雅各布試驗的這一亞組分析結(jié)果再次驗證了曲妥珠單抗和化療中加用帕妥珠單抗并不能顯著提高患者的總體生存率。

4.1.3 曲妥珠單抗聯(lián)合抗PD-L1? Janjigian等[22]2020年公布的研究，該研究應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合抗PD-L1治療HER2陽性胃癌，研究結(jié)果顯示，入組的37例患者中，在2019年8月6日數(shù)據(jù)截止時，幸存者的中位隨訪時間為13.0個月，達到了主要終點。26例患者在6個月時無進展。研究結(jié)果提示，聯(lián)合治療是可以實現(xiàn)的，且對HER2陽性胃癌有很好的療效。評估帕博利珠單抗與安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和化療治療一線HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的有效性和安全性的3期隨機臨床試驗正在進行中。

4.2 曲妥珠單抗獲得性耐藥

盡管曲妥珠單抗有臨床益處，但最終所有HER2擴增的胃癌腫瘤都會產(chǎn)生耐藥性。Sampera等[23]通過建立完善的基于細胞系的臨床前模型，以及曲妥珠單抗治療的HER2陽性胃癌患者樣本量，來確定胃癌對曲妥珠單抗獲得性耐藥的分子機制。該研究發(fā)現(xiàn)，耐藥細胞顯示多個HER家族配體的共表達增加，允許在HER2阻斷后替代的HER受體的代償激活。新型抗體混合物Pan-HER同時抑制EGFR、HER2和HER3，有效地逆轉(zhuǎn)了曲妥珠單抗的耐藥性，同樣，曲妥珠單抗治療后胃癌患者血清和腫瘤中的HER家族配體增加。這證實了胃癌中的曲妥珠單抗耐藥是由HER家族配體上調(diào)介導的，這種上調(diào)允許HER受體的代償性激活，并在曲妥珠單抗治療的情況下維持下游信號激活。通過同時抑制EGFR、HER2和HER3可以逆轉(zhuǎn)耐藥性，從而揭示了克服胃癌患者曲妥珠單抗耐藥性的潛在治療策略。

4.3 其他藥物治療HER2陽性胃癌

4.3.1 阿法替尼和拉帕替尼? 曲妥珠單抗是目前唯一獲得臨床批準的針對HER2基因擴增胃癌的靶向治療。然而，多靶向酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）在HER2陽性胃癌中的臨床意義尚不清楚[24]。阿法替尼與拉帕替尼都屬于第二代TKI[25]，研究[26]發(fā)現(xiàn)，阿法替尼以及拉帕替尼通過誘導GLM-1和GLM-1 HerR2細胞的G期阻滯和凋亡，在體外抑制GLM-1和GLM-1 HerR2細胞生長的作用，但阿法替尼明顯優(yōu)于拉帕替尼。在小鼠的臨床前研究表明，阿法替尼比拉帕替尼對腹腔內(nèi)GLM-1和皮下GLM-1 HerR2腫瘤生長的抑制作用更強。阿法替尼對GLM-1和GLM-1 HerR2細胞PI3K/Akt和MAPK信號轉(zhuǎn)導的阻斷作用均優(yōu)于拉帕替尼。該研究表明，阿法替尼對曲妥珠單抗敏感和曲妥珠單抗耐藥的HER2基因擴增胃癌有潛在的分子靶向治療作用。

4.3.2 吡咯替尼和阿帕替尼? 吡咯替尼是一種新開發(fā)的不可逆泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑[27]，用于治療人HER2陽性腫瘤[28]。該實驗[29]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)吡咯替尼處理的胃癌細胞株比較，經(jīng)吡咯替尼處理的胃癌細胞株釋放的外泌體與其孵育后，增殖能力、運動能力和侵襲能力進一步增強。研究表明，在HER2陽性的胃癌中應(yīng)用吡羅替尼可以產(chǎn)生更強的外泌體，促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和運動，而吡咯替尼和阿帕替尼的聯(lián)合應(yīng)用提供了潛在的更好的治療方法。

4.3.3 DS-8201a? DS-8201a由抗HER2的人源抗體和拓撲異構(gòu)酶抑制劑組成。Shitara等[30]的研究納入45例標準治療失敗的HER2陽性胃癌或胃食管交界腺癌患者，其中共44例可評估患者，43例為HER2陽性患者，有80%的患者免疫組織化學顯示HER2表達為3+。整體可評估人群的中位PFS為5.8個月，44例可評估患者的ORR為45.5%，DCR為81.8%。

4.3.4 Margetuximab? Margetuximab（MGAH22）：新型Fc優(yōu)化免疫增強單克隆抗體，優(yōu)化的Fc結(jié)構(gòu)域增加了對激活型Fc受體（FcR）CD16A的親和力，并降低了對抑制型FcR CD32B的親和力。Bang等[31]在2017年Ⅰb/Ⅱ期研究顯示，在包括曲妥珠單抗耐藥的人群中單藥ORR為12%。

4.3.5 ZW25? ZW25是一種新型抗HER2新藥，可以同時結(jié)合HER2的兩個胞外非重疊表位，分別與曲妥珠單抗的ECD4位點和pertuzumab的ECD2位點。ZW25在多種表達HER2的腫瘤類型中具有活性和良好的耐受性，Meric-Bernstam等[32]的研究Ⅰ期試驗納入24例標準治療失敗的HER2陽性進展期癌癥患者，中位既往接受3線治療，71%接受過曲妥珠單抗。結(jié)果顯示DCR為82%，mPFS為6.21個月。

5 小結(jié)與展望

隨著對HER2陽性胃癌的深入了解，HER2陽性胃癌的治療藥物與方法也慢慢被發(fā)現(xiàn)并成熟。在本文回顧了HER2陽性胃癌的分類、胃癌的腫瘤微環(huán)境免疫類型與HER2狀態(tài)的關(guān)系、曲妥珠單抗以及一些新的藥物。對于HER2陽性胃癌，目前的研究才處于剛剛?cè)腴T的階段，有太多未知的東西等待探索，更多的治療方法、治療藥物等待著被發(fā)現(xiàn)。目前，有效的治療藥物僅僅只有曲妥珠單抗獲批，所以需要加倍的努力去揭開HER2陽性胃癌神秘的面紗。

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