文先麗 施會敏 張愛青

摘要：長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類無編碼功能的RNA，以信號、誘餌、引導和支架的作用方式執(zhí)行重要的生物學功能，涉及轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細胞內(nèi)物質(zhì)運輸和染色體重塑，通過染色質(zhì)、基因轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、核結(jié)構(gòu)調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導及酶活性調(diào)節(jié)等機制廣泛參與細胞分化、生長發(fā)育、應(yīng)激反應(yīng)和疾病發(fā)生發(fā)展等多種生物學進程。目前認為腎臟纖維化是各類腎臟疾病走向終末期腎功能衰竭狀態(tài)的共同改變，主要病理特征是細胞外基質(zhì)的過度沉積。腎臟纖維化發(fā)生機制十分復雜，涉及多種細胞因子和信號通路，改變或延緩腎臟纖維化可能有效改善慢性腎臟病的進展。lncRNA與腎臟纖維化之間的關(guān)系的研究較多，本文就lncRNA相關(guān)的細胞因子及信號通路與腎臟纖維化的關(guān)系及研究進展作一綜述。

關(guān)鍵詞：長鏈非編碼 RNA （lncRNA）;腎臟纖維化;細胞因子;信號通路

中圖分類號：R692 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.009

文章編號：1006-1959（2020）21-0026-06

Abstract：Long non-coding RNA （lncRNA） is a type of RNA with no coding function. It performs important biological functions by means of signal， decoy， guidance and scaffolding， involving transcriptional regulation， intracellular material transport and chromosome remodeling， through staining mechanisms such as qualitative， gene transcription and post-transcriptional regulation， nuclear structure regulation， signal transduction， and enzyme activity regulation are widely involved in various biological processes such as cell differentiation， growth and development， stress response， and disease occurrence and development. At present， it is believed that renal fibrosis is a common change of various kidney diseases to end-stage renal failure. The main pathological feature is the excessive deposition of extracellular matrix. The mechanism of renal fibrosis is very complicated， involving a variety of cytokines and signal pathways. Changing or delaying renal fibrosis may effectively improve the progression of chronic kidney disease. There are many studies on the relationship between lncRNA and kidney fiber. This article reviews the relationship between lncRNA-related cytokines and signaling pathways on renal fibrosis.

Key words：Long non-coding RNA（lncRNA）;Renal fibrosis;Cytokine;Signaling pathway

長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一類無編碼功能的RNA，在很多方面，lncRNA類似于編碼蛋白質(zhì)的 mRNA，但與 mRNA相比，lncRNA 轉(zhuǎn)錄數(shù)量較低，通常存在于細胞核中，種間序列保守性較差[1]。其功能主要包括轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)其他基因的表達[2]、調(diào)節(jié)組蛋白修飾與染色體重 ? 塑[3]、影響其他RNA生成[4]、作為競爭性內(nèi)源RNA發(fā)揮作用[5]，作為小RNA前體發(fā)揮作用[6]。多年研究發(fā)現(xiàn)lncRNA廣泛參與細胞的發(fā)育、分化、生長及凋亡等生物學過程。其異常表達或基因突變引起包括出生缺陷、腫瘤等在內(nèi)的人類多種疾病，成為某些重大疾病治療的潛在靶點。如線粒體lncRNALIPCAR可作為心臟重塑、預(yù)測未來心力衰竭預(yù)后的標志物[7]等。無論病因如何，慢性腎病進展的終末期改變是腎臟纖維化、疤痕組織形成和腎功能衰竭。腎臟纖維化包括腎小球硬化以及腎間質(zhì)的纖維化，腎小球硬化主要的病變特征是腎小球毛細血管袢發(fā)生的硬化性改變;腎間質(zhì)纖維化以上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和過度的細胞外基質(zhì)沉積為特征，其主要病理過程包括腎臟損傷所引發(fā)的組織微環(huán)境改變，肌成纖維細胞活化與增殖，大量細胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）產(chǎn)生和沉積，腎小管萎縮和毛細血管丟失[8]。腎臟纖維化一直是腎臟疾病的研究熱點，與之相關(guān)的細胞因子、信號通路是更是重點研究對象，在lncRNA領(lǐng)域也發(fā)現(xiàn)許多l(xiāng)ncRNAs與腎臟纖維化相關(guān)，本文就近年來發(fā)現(xiàn)的lncRNA相關(guān)的細胞因子及信號通路與腎臟纖維化的關(guān)系及研究進展作一綜述。

1 lncRNA與腎臟纖維化相關(guān)細胞因子

與腎纖維化的進展及其相關(guān)活動有關(guān)的分子主要包括AngⅡ、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1），結(jié)締組織生長因子（CTGF）、纖溶酶原激活物抑制劑-1 （PAI1）[9]，而目前在lncRNA研究領(lǐng)域，研究者們發(fā)現(xiàn)有些與腎臟纖維化相關(guān)的lncRNA是通過TGFβ1和CTGF發(fā)揮調(diào)控作用的。

1.1轉(zhuǎn)化生長因子β1 ? TGF-β1是腎臟纖維化發(fā)生發(fā)展中主要的細胞因子，其誘導腎臟纖維化發(fā)生的機制主要包括直接誘導Ⅰ型膠原（COL1），纖維黏連蛋白（FN）等ECM的合成;抑制ECM的降解;對腎臟不同的固有細胞起作用，如促進系膜細胞增殖，組細胞損傷等;促進多種來源的肌纖維化母細胞轉(zhuǎn)分化以介導纖維化反應(yīng)。lncRNA GAS5是糖尿病腎?。―N）中的“明星分子”。Wang W等[10]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA GAS5在糖尿病腎病模型（DKD小鼠模型）小鼠和TGF-β1刺激的HK-2細胞中表達均增加，而通過敲低lncRNA GAS5的表達可使TGF-β1刺激的HK-2細胞中纖維化相關(guān)蛋白表達減少。研究顯示，lncRNA GAS5可作為“海綿”吸附miR-96-5p，使其表達下調(diào)和功能失活，通過對miR-96-5p進行功能過表達/缺失分析發(fā)現(xiàn)，miR-96-5p可通過減少COL1、FN的表達從而減輕TGF-β1介導的腎臟纖維化，因此，lncRNA GAS5是通過競爭性結(jié)合miR-96-5p導致纖維化過程。此外，Ge X等[11]檢測發(fā)現(xiàn)患有糖尿病腎病的2型糖尿?。═2D）患者lncRNA GAS5的表達水平較無DN的患者降低，且lncRNA GAS5表達水平與DN相關(guān)并發(fā)癥的嚴重程度呈負相關(guān);同時，通過體外實驗發(fā)現(xiàn)過表達lncRNA GAS5可減輕系膜細胞（MCs）中纖維化相關(guān)蛋白的表達，通過充當miR-221海綿上調(diào)miR-221靶基因SIRT1的表達，并減弱增殖和纖維化相關(guān)蛋白的表達，而體內(nèi)研究中l(wèi)ncRNA GAS5也可抑制了DN的發(fā)展。

Peng W等[12]發(fā)現(xiàn)lncRNA NONHSAG053901的表達在DN小鼠模型中顯著升高。過表達lncRNA NONHSAG053901可顯著促進MCs的炎癥、纖維化和增殖。進一步的實驗表明，lncRNA NONHSAG053901可直接與早期生長反應(yīng)蛋白1（Egr -1）結(jié)合，Egr-1可促進有活性的TGF-β增多，從而促進纖維化的進程。Wang Z等[13]檢測到在人腎纖維化組織和UUO模型小鼠組織中長鏈非編碼RNA心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄物（MIAT）分別上調(diào)。在體外實驗中敲除MIAT可以緩解TGF-β1 刺激HK-2細胞的所引起的增殖、遷移和EMT。進一步實驗證明，MIAT作為miR-145-3p的內(nèi)源性“海綿”，而EIF5A2是miR-145-3p的靶點，敲低MIAT時，miR-145表達量增加而EIF5A2表達量減少。MIAT通過調(diào)控miR-145/EIF5A2軸促進細胞活力、增殖、遷移和EMT。Xue R等[14]發(fā)現(xiàn)lncRNA MEG3在TGF-β1刺激HK2細胞誘導的腎纖維化中表達下調(diào)，過表達的MEG3可抑制TGF-β1誘導的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細胞活力和增殖。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，在TGF-β1誘導的腎纖維化中，DNA甲基化酶1（DNMT1）通過改變HK2中MEG3啟動子的甲基化CpGs狀態(tài)而調(diào)控MEG3。通過生信分析他們發(fā)現(xiàn)miR-185可以在TGF-β1誘導的腎纖維化中，通過調(diào)節(jié)DNMT1的表達，從而調(diào)節(jié)MEG3的表達。以此得出，miR-185/DNMT1/MEG3通路的調(diào)節(jié)作用。在TGF-β1誘導的腎纖維化中的重要作用，為臨床治療腎臟纖維化提供了新的潛在靶點。

LncRNA轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄1（MALAT1）是目前研究較全面的lncRNA之一，K？觟lling M等[15]，Liu P等[16]，Puthanveetil P 等[17]的研究在阻塞性疾病所致纖維化的臨床標本中和TGF-β1刺激HK-2細胞所誘導的體外纖維化模型中MALAT1表達量均上調(diào)。且MALAT1通過 miR-145 /粘著斑激酶（FAK）途徑在TGF-β1誘導纖維化中發(fā)揮重要作用。在DN模型中MALAT1表達上調(diào)，miR-145表達下調(diào)，miR-145可同時與MALAT1和ZEB2結(jié)合，敲低MALAT1或ZEB2可抑制高糖誘導的EMT和纖維化，過表達miR-145也有相同作用。該結(jié)果為今后DN治療提供新的潛在靶點。

1.2結(jié)締組織生長因子 ? CTGF CTGF 是由TGF-β誘導產(chǎn)生的一種致纖維化蛋白，是TGF-β的下游產(chǎn)物。CTGF 的作用是調(diào)節(jié)成纖維細胞的生長以及調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的分泌。Chen W等[18]檢測到慢性腎功能衰竭組織中l(wèi)nc00667和CTGF表達上調(diào)， miR-19b-3p表達水平較低，進一步細胞實驗驗證了lnc00667、CTGF與miR-19b-3p存在靶向關(guān)系，且miR-19b-3p可以負調(diào)控lnc00667和CTGF的表達。在腎小管上皮細胞中沉默lncC00667后，上調(diào)miR-19b-3p表達促進增殖和遷移增加，凋亡減少，同時抑制腎纖維化和檢測到EMT?？傊?，lnc00667的降低可通過miR-19b-3p/LINC00667/CTGF軸改善慢性腎衰中腎纖維化。

2 lncRNA與腎臟纖維化相關(guān)信號通路

2.1 Wnt/β-catenin信號通路 ?Wnt/β-catenin信號通路是Wnt通路的經(jīng)典途徑，調(diào)控多種細胞的生長和增殖。已有研究發(fā)現(xiàn)[19]，在腎纖維化發(fā)生發(fā)展過程中， Wnt信號通路高度激活，且對該通路特異性抑制下可對腎臟起到保護作用，使其纖維化程度降低。Zhu XJ等[20]發(fā)現(xiàn)在DN小鼠和高糖處理小鼠腎臟系膜細胞（MMCs）中，lncRNA Hottip和Wnt2B表達上調(diào)，而miR-455-3p表達下調(diào)。沉默lncRNA Hottip則可逆轉(zhuǎn)高糖刺激MMCs所引起的細胞增殖、炎癥、纖維化改變以及Wnt2B /β-catenin /周期蛋白D1通路的激活，而抑制miR-445-3p又可逆轉(zhuǎn)敲低LncRNA Hottip對細胞增殖、炎癥和纖維組織相關(guān)蛋白表達的影響。由此可知，lncRNA Hottip可競爭性抑制miR-455-3p的表達從而上調(diào)Wnt2B，lncRNA Hottip/miR-455-3p/Wnt2B軸在糖尿病腎病的細胞增殖、炎癥和細胞外基質(zhì)（ECM）積累中發(fā)揮重要作用。

2.2 TGF-β/Smad信號通路 ?TGF-β1在腎纖維化的發(fā)生發(fā)展中起主導作用，Smad3 是公認的致纖維化因子，它可直接結(jié)合膠原的啟動子區(qū)域，參與 ECM 的生成和降解;同時 Smad3 也是調(diào)控肌纖維母細胞轉(zhuǎn)分化的關(guān)鍵分子。 Smad2可調(diào)節(jié)Smad3的作用，在一定條件下發(fā)揮抗纖維化的保護作用。Smad4可促進Smad2/3和Smad1/5/8復合物對TGF-β的反應(yīng)從而促進纖維化的進程。而Smad7是TGF-β/Smad典型信號的負反饋抑制劑[21]。

LncRNA Erbb4-IR是目前研究較全面的與TGF-β/Smad信號通路相關(guān)的lncRNA。Sun SF等[22]檢測到lncRNA Erbb4-IR在db/db小鼠病程進展中呈Smad3依賴性增加。沉默Erbb4-IR可延緩T2DN的發(fā)展。lncRNA Erbb4-IR可與 miR-29b結(jié)合從而抑制其表達。在db/db小鼠中，Erbb4-IR的沉默可增加miR-29b的表達，并保護腎臟免受進行性腎損傷。另一方面，Xu BH等[23]發(fā)現(xiàn)Smad3的缺失使lncRNA Erbb4-IR表達減少， miR-29b表達增加，并可保護db/db小鼠的腎臟，使其免于進行性腎損傷。Feng M等[24]經(jīng)過進一步試驗證明在體外沉默lncRNA Erbb4-IR通過阻斷TGF-β/Smad3信號通路有效減輕UUO腎纖維化。Smad7是Erbb4-IR的靶基因，過表達Erbb4-IR在很大程度上抑制了Smad7，增加了膠原蛋白的表達，而Erbb4-IR的腎內(nèi)特異性沉默上調(diào)了腎臟Smad7的表達，從而在體內(nèi)和體外阻斷了TGF-β/ Smad3介導的腎纖維化。因此，Erbb4-IR是一種依賴Smad3的lncRNA，它通過抑制miR-29b來促進T2DN中的腎纖維化，且Erbb4-IR可通過下調(diào)Smad7介導TGF-β/Smad3介導的腎纖維化。

Wang P等[25]在TGF-β1刺激的HK2細胞和纖維化腎臟中發(fā)現(xiàn)了lnc-TSI。在臨床實驗中，lnc-TSI在腎組織中的表達量與腎纖維化指數(shù)呈負相關(guān)。而在首次活檢時腎臟lnc-TSI表達較低的IgA患者在平均48個月的隨訪中，腎纖維化指數(shù)較其他實驗者增加更明顯，在重復活檢時腎功能下降也更明顯。lncRNA-TSI可特異性抑制TGF誘導的Smad3磷酸化和下游促纖維化基因表達，通過與Smad3的MH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阻斷了Smad3與TGF-受體I在Smad7上的相互作用。將lncRNA-TSI注入單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）小鼠，可抑制腎臟中Smad3的磷酸化，并減弱腎臟纖維化。這些皆表明，lnc-TSI通過負調(diào)控TGF-/Smad通路來減少腎纖維化的發(fā)生。

綜上所述，lncRNA主要通過改變TGF-/Smad信號通路上Smad基因的表達而發(fā)揮作用，這為可成為治療腎臟纖維化疾病相關(guān)的新靶點。

2.3 NRF2/HO-1信號通路 ?氧化應(yīng)激發(fā)生時可誘導的大量細胞因子和生長因子的產(chǎn)生，促進ECM和EMT的形成。氧化應(yīng)激導致 Nrf2 從 Keap1 解離并導致 Nrf2 易位到細胞核中，與抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response elements，AREs）結(jié)合并導致含有編碼抗氧化相關(guān)酶的基因的反式激活[26]，從而保護細胞損傷免受氧化應(yīng)激。HO-1是Nrf2信號通路調(diào)控的抗氧化蛋白/酶之一，HO-1主要通過阻止游離血紅素參與氧化反應(yīng)和與其酶解產(chǎn)物CO、膽紅素一起共同發(fā)揮抗氧化、抗炎、擴張血管、改善組織微循環(huán)和抑制細胞調(diào)亡等作用[27]。Xiao X等[28]發(fā)現(xiàn)lncRNA ENST00000453774.1在TGFβ1刺激的HK-2細胞和臨床腎纖維化標本中表達均明顯下調(diào)。在體內(nèi)實驗中過表達lncRNA ENST00000453774.1可明顯減輕單側(cè)輸尿管梗阻引起的腎纖維化。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，過表達lncRNA ENST00000453774.1可激活Nrf2/HO 1信號，通過激活生存期自噬促進活性氧防御，通過Nrf2 /keap1信號通路緩解ECM的產(chǎn)生及沉積，明顯減輕腎纖維化。Feng X等[29]檢測到lncRNABlnc1在DN患者血清、鏈脲霉素（STZ）誘導的DN模型、高糖誘導的HK2細胞中均有較高的表達。抑制Blnc1的表達可顯著降低纖維化相關(guān)蛋白、炎癥因子和ROS的表達水平，并可通過激活NRF2 / HO-1通路和抑制NF-κB減輕炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，提示Blnc1可能是通過NRF2/HO-1通路和NF-κB對炎癥、氧化應(yīng)激及腎纖維化有一定的影響。

2.4 Notch/JAG信號通路 ?既往研究發(fā)現(xiàn) Notch/JAG 信號通路可以通過炎癥、凋亡、上皮-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化等機制在急性腎衰竭、腎間質(zhì)纖維化、糖尿病腎病、局灶節(jié)段硬化性腎小球腎炎等腎臟疾病中起重要作用[30-32]。有研究發(fā)現(xiàn)[33， 34]，UUO大鼠和TGF-β1刺激的HK-2細胞中，lncRNA ?HOTAIR顯著提高，miR-124顯著降低，并呈現(xiàn)時間依賴性，同時，Notch信號通路蛋白[Jagged1（JAG1），Notch1，NICD]，α-SMA ，F(xiàn)N顯著增加，而鈣粘蛋白表達減少。體外研究中TGF-β1刺激的HK-2細胞中敲低HOTAIR，上述蛋白的表達則呈現(xiàn)相反趨勢，然而，在敲低HOTAIR 的同時加入 miR-124抑制劑，HOTAIR敲低的作用則不在顯現(xiàn)。綜上所述，HOTAIR可以通過負調(diào)控miR-124上調(diào)Notch1，因此沉默lncRNA HOTAIR可以上調(diào)miR-124，阻斷Notch1通路，從而減輕EMT和RIF，使纖維化得到改善。

2.5 Akt/mTOR信號通路 ?有研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1可以特異性阻斷 PTEN（第 10 染色體同源丟失性憐酸酶-張力蛋白基因）的翻譯，激活A(yù)KT/m TOR 信號通路，繼而調(diào)控細胞生長、增殖、分化、遷移、凋亡等生物學作用[35]。AKT/m TOR信號通路的活化，可誘導腎臟纖維化的發(fā)展[36]，而特異性抑制mTOR信號通路可明顯抑制實驗動物的腎間質(zhì)纖維化進程[37]。Huang S等[38]發(fā)現(xiàn)在DM大鼠和高糖誘導的小鼠系膜細胞中l(wèi)ncRNA NEAT1顯著上調(diào)，Akt/mTOR信號通路也被高度激活。下調(diào)NETA1可明顯減輕糖尿病大鼠腎臟損傷，同時也可抑制系膜細胞的增殖。在高糖誘導HK-2細胞中沉默NEAT1，則 TGF-β1、FN和膠原IV的表達顯著減少同時減少了Akt磷酸化和（mTOR）的表達。這些結(jié)果表明，NEAT1通過激活A(yù)kt/mTOR信號通路促進DN的增殖和纖維化。

2.6 MAPK/ERK1/2信號通路 ?MAPK是由生長因子受體介導的，多種外因（包括分裂素、細胞因子和生長因子）作用下，MAPK/ERK1/2 信號傳導通路被磷酸化激活，在多種損傷修復過程中發(fā)揮著重要作用，磷酸化的ERK轉(zhuǎn)位至細胞核內(nèi)，作用于下游的分子和底物（如NF-κB，p65），引起一系列細胞內(nèi)蛋白連鎖反應(yīng)，促進細胞生長、增殖、凋亡、分化、粘附、遷移等過程[39]。Yang YL等[40]在實驗中發(fā)現(xiàn)lncRNA NEAT1在牛血清白蛋白（BSA）刺激的HK2細胞和STZ誘導的糖尿病小鼠中均表達上調(diào)。沉默HK2細胞中NEAT1導致α平滑肌肌動蛋白（α-SMA），波形蛋白（VIM），TGF-β1和結(jié)締組織生長因子（CTGF）表達減少。進一步實驗表明，NEAT1參與HK-2細胞纖維化和EMT的形成可能是通過正向調(diào)節(jié)ERK1/2通路實現(xiàn)的，提示NEAT1是DKD纖維化潛在的治療靶點。Ge Y等[41]研究中發(fā)現(xiàn)高糖刺激HK-2細胞24～72 h可誘導細胞表達lncRNA NR_038323，過表達lncRNA NR_038323改善了高糖刺激HK-2細胞中纖維化相關(guān)蛋白的表達水平，而敲低lncRNA NR_038323則起到相反的作用。lncRNA NR_038323直接與miR-324-3p相互作用從而下調(diào)DUSP1，由此觸發(fā)了p38MAPK和ERK1/2通路的激活，這表明過表達lncRNA NR_038323可能通過miR-324-3p/DUSP1/p38MAPK和ERK1/2軸抑制高糖誘導的腎纖維化。

2.7 C3a/p38/XBP-1s信號通路 ?補體活化在慢性腎臟疾病的進展中起重要作用，C3a可誘導蛋白尿腎病小管上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)變[42]，而p38 MAPK的激活也參與TGF-β1誘導的腎纖維化過程中[43]。Han R等[44]在實驗中發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）患者腎小管細胞中LOC105375913水平升高，且在小鼠體內(nèi)實驗中過表達LOC105375913可促進其腎臟纖維化進程。挽救實驗結(jié)果表明C3a刺激小管細胞后可通過C3a/p38/XBP-1s通路誘導LOC105375913的表達升高， LOC105375913通過競爭性結(jié)合miR-27b在FSGS患者腎小管細胞中升高了鋅指蛋白Snail的水平，Snail可促進腎小管細胞上皮向間充質(zhì)過渡，從而誘導了腎小管間質(zhì)纖維化。

2.8 Sirt1/HIF-1α信號通路 ?Sirt1參與了缺氧狀態(tài)下細胞自吞噬、氧化應(yīng)激、炎癥、腎間質(zhì)纖維化及衰老的過程[45]，HIF-1α是非常敏感的體內(nèi)氧含量調(diào)節(jié)及感受蛋白。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病腎病的早期，組織就處于缺氧狀態(tài)，HIF-1α水平升高。除了缺氧狀態(tài)外，應(yīng)激狀態(tài)、炎癥狀態(tài)、激素及生長因子等因素也可以在不缺氧的狀態(tài)下提高HIF-1α水平，且有研究報道 Sirt1 在 HIF-1α的蛋白表達以及靶基因活化中發(fā)揮重要的作用[46]。Li A等[47]通過RNA序列分析技術(shù)，在糖尿病腎病的體內(nèi)和體外模型中發(fā)現(xiàn)5條差異性表達的lncRNAs，其中1700020I14Rik表達下調(diào)。進一步實驗顯示，在高糖刺激的MCs中過表達1700020I14Rik可抑制細胞增殖和纖維化，而敲低該基因則取得相反結(jié)果。1700020I14Rik與miR-34a-5p之間可通過直接靶向聯(lián)系和依賴Ago2的方式相互作用。體外模型中證實，過表達1700020I14Rik可通過負向調(diào)節(jié)miR-34a-5p激活Sirt1/HIF-1α通路從而抑制細胞增殖和纖維化改變。

近年來研究中，lncRNA中與腎臟纖維化相關(guān)的信號通路上的探索主要圍繞著以上幾種主要的信號通路展開，其中研究較多的是TGF-β1/Smad信號通路，而如Akt/mTOR信號通路、Notch/JAG信號通路等也是與之相關(guān)的，在其上游或者下游發(fā)揮作用。實驗者運用糖尿病腎病和TGF-β1誘導的纖維化模型較多，而lncRNAs發(fā)揮作用的主要方式是作為內(nèi)生性“海綿”與miRNA結(jié)合，調(diào)控下游靶基因的表達，進而對腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。而通過對其的研究，為腎臟纖維化的發(fā)病機制提供了新的見解，也為我們治療纖維化提供新的方向。

2.9其他與腎臟纖維化相關(guān)的lncRNA ?除上述lncRNA，還有很多l(xiāng)ncRNA經(jīng)實驗證明與腎臟纖維化相關(guān)，其中促進纖維化過程的有l(wèi)ncRNA-ATB[48]、lncRNA TCONS_00088786[49]、lncRNA-XIST[50]等;而具有抗纖維化的保護作用的有GAS5[51]、lncRNA TUG1[52]、lncRNAZEB1- AS1[53]、lncRNA ARAP1-AS2[54]等。這些lncRNAs相關(guān)的具體機制目前尚不清楚，這也為今后研究提供了新的方向。

3總結(jié)

近年來，不同腎臟疾病模型中對LncRNA的研究廣泛，常見的幾種經(jīng)典lncRNA相關(guān)性研究也越來越深入，而對腎臟纖維化的機制研究一直都是科研界的熱點，纖維化的機制錯綜復雜，目前已被廣泛接受的幾條信號通路的研究也仍不完全清晰。仍需不斷改善實驗方法，拓展科研思維，精進對lncRNA與腎臟纖維化相關(guān)領(lǐng)域的研究，以期從中獲取治療腎臟纖維化的關(guān)鍵靶點，使對慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展以及治療有新的進步。

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收稿日期：2020-07-01;修回日期：2020-07-21

編輯/肖婷婷