沈路遙，朱東亞

南京醫(yī)科大學藥學院，江蘇 南京 211166

卒中已成為全球重要的健康問題［1］，常見的卒中后神經(jīng)精神病癥有卒中后焦慮（post?stroke anxi?ety，PSA）以及卒中后抑郁（post?stroke depression，PSD）［2］，很多中風幸存者同時患有這兩種情感障礙，即焦慮和抑郁共病［3］。PSA 和PSD 的發(fā)病機制依然不明確，需進一步探究。針對PSA 和PSD 的治療措施有很多，主要有用藥、心理干預(yù)、經(jīng)顱刺激等措施。本文主要對PSA 和PSD 潛在的病因以及新興的臨床治療方法進行總結(jié)。

1 發(fā)病現(xiàn)狀

臨床上卒中后遺留問題有很多，其中包括有失語癥、殘疾、疲勞、焦慮、抑郁等，PSA 與PSD 多年來備受人們關(guān)注。盡管不同國家和地區(qū)患病率不完全一致，但是仍然顯示出逐年增加的相似趨勢，表明了卒中后情感問題的嚴重性。臨床上對PSA 1年內(nèi)總體患病率評估為29.3%，且在卒中后越短時間內(nèi)呈現(xiàn)越高的發(fā)病頻率，其中卒中后2 周內(nèi)其發(fā)病的頻率最高，約為36.7%［4］。而PSD的發(fā)病頻率在各個研究中具有一定差異，但匯總后頻率估值約為31%，并在卒中后5 年內(nèi)發(fā)病率顯現(xiàn)出降低狀態(tài)［5］。近年來有研究顯示性別差異對PSD 的發(fā)病具有一定影響，最新一項報道顯示女性相較于男性表現(xiàn)出更高的PSD 患病率與嚴重性，并且呈現(xiàn)出時間依賴性，卒中6 個月后PSD 的患病率以及嚴重性的性別差異便消失了［6］。因此時間、性別等均能夠影響卒中后情感障礙的發(fā)病情況。

2 發(fā)病機制及發(fā)病因素

PSD 和PSA 雖然屬于不同的情感障礙，但往往相伴而生，并且卒中后情感障礙發(fā)病機制和發(fā)病因素研究中有許多共通點。如今PSD與PSA的發(fā)病機制和因素仍無一個準確的定論，但近年來一些假說得到了較高的支持。

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)紊亂

卒中發(fā)生后，腦干中去甲腎上腺素（norepineph?rine，NE）和5?羥色胺（5?hydroxytryptamine，5?HT）及其相關(guān)傳導(dǎo)通路受影響，這些單胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成減少或者5?HT受體無法上調(diào)均可能導(dǎo)致焦慮障礙［7］，同樣也是促使抑郁發(fā)生的關(guān)鍵因素。

而近年來研究表明5?羥色胺2a 受體和5?羥色胺轉(zhuǎn)運體基因連鎖多態(tài)性區(qū)域（5?HTTLPR）與PSD具有密切聯(lián)系，特別是5?HTTLPR SS基因型和LL基因型對卒中患者情緒調(diào)控以及患抑郁風險呈現(xiàn)相反的作用［8］，提示卒中后情感問題的發(fā)生與5?HT系列基因有關(guān)，值得進一步研究。

同樣卒中后情感障礙與谷氨酸（glutamic acid，Glu）和γ?氨基丁酸（γ?aminobutyric acid，GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，缺氧導(dǎo)致Glu等興奮性氨基酸增加，再攝取受阻，并在細胞外積聚，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元過度興奮和壞死。而GABA 的減少可導(dǎo)致NE 水平降低，從而誘導(dǎo)PSD的發(fā)生。

2.2 細胞因子平衡失調(diào)

卒中后體內(nèi)白介素（IL）?1β、IL?6、IL?8、IL?18［9］、腫瘤壞死因子?α等促炎細胞因子異常分泌加劇了急性腦血管意外的損害，誘發(fā)焦慮的產(chǎn)生［10］，提高了卒中患者患PSA 風險。最近發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)是通過上調(diào)吲哚胺2，3?雙加氧酶基因表達［11］這一途徑介導(dǎo)情感障礙。

腦源性神經(jīng)生長因子（brain?derived neurotroph?ic factor，BDNF）是近年來發(fā)現(xiàn)與卒中后情感障礙具有密切聯(lián)系的一類蛋白質(zhì)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最廣、最豐富的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，能夠調(diào)控神經(jīng)元分化以及存活。目前利用動物模型對BDNF的研究較多，在大鼠腦缺血模型中發(fā)現(xiàn)BDNF 水平的改變直接影響著其發(fā)病機制與功能恢復(fù)［12］。也有研究報道，海馬中BDNF 低表達的大鼠更容易誘發(fā)壓力誘導(dǎo)的抑郁［13］。臨床上患者卒中后，雖然短期內(nèi)血清BDNF水平略有升高，但在更長的時間內(nèi)血清BDNF都處于較低水平［14］，這可能與卒中后日常生活不便以及肢體損傷，患者受到的壓力水平增高有關(guān)，最終誘發(fā)情感障礙。卒中后促炎性因子的增加誘導(dǎo)BDNF水平降低同樣會增加PSD的風險。最新報道顯示，BDNF 水平下調(diào)的潛在機制是單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），其中研究較多的是BDNF SNP rs6265，它與缺血性腦梗死以及PSD 的發(fā)生有關(guān)［15］。這些研究表明，BDNF 是PSD的潛在治療靶標。

2.3 下丘腦?垂體?腎上腺軸（the hypothalamic?pitu?itary?adrenal axis，HPA軸）異常

過去對卒中后情感障礙中HPA 軸失調(diào)研究較多，特別是由于HPA軸異常導(dǎo)致的皮質(zhì)醇水平升高與異常分泌，還有機體卒中后受到持續(xù)的應(yīng)激與壓力，促進了PSA的發(fā)生。除了高水平的糖皮質(zhì)激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害外，HPA軸過度活化致使下丘腦內(nèi)源性大麻素受體表達異常與PSD 的發(fā)生也有關(guān)［16］。最新研究發(fā)現(xiàn)，HPA軸失調(diào)與炎性細胞因子間存在雙向調(diào)節(jié)關(guān)系，促炎性細胞因子激活HPA軸并導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇水平上調(diào)［17］，加重神經(jīng)系統(tǒng)惡化，而高水平的皮質(zhì)醇可加劇炎癥反應(yīng)，進一步導(dǎo)致HPA軸的失調(diào)。HPA軸還能通過影響5?HT 與5?HTTLPR 結(jié)合引發(fā)情感障礙。多方面因素致使HPA 軸的功能性異常而導(dǎo)致卒中后的情感問題。

2.4 卒中損傷部位

PSA 和PSD 的發(fā)生與卒中部位有關(guān)，但結(jié)論并不一致。PSA 與PSD 共病多見于左腦半球的損傷，并且維持時間明顯較長［18］，而且早期研究已表明皮層或皮層下病變部位與額葉的距離和PSD 嚴重程度呈反比。目前臨床上顯示PSA 和PSD 還與皮質(zhì)邊緣環(huán)路的病變有關(guān)?；陬~葉或基底節(jié)結(jié)構(gòu)區(qū)，前額葉皮層在情感和認知活動中具有至關(guān)重要的作用，這部分區(qū)域功能異常易導(dǎo)致情感或認知障礙，內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)（medial prefrontal cortex，mPFC）的損傷也能誘發(fā)PSA 與PSD［19］，特別是左側(cè)mPFC的損傷能引起更明顯的卒中后情感問題［20］。最新研究發(fā)現(xiàn)，PSD 嚴重程度還與背外側(cè)前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）損傷程度具有直接的關(guān)系［21］。

有研究者薈萃分析在卒中后1到6個月內(nèi)發(fā)生抑郁情感障礙與右半球損傷有關(guān)［22］。另外也有研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)大腦半球梗死與廣泛性焦慮有關(guān)，右側(cè)額葉的梗死也是PSA發(fā)生的獨立危險因素［23］，以上研究結(jié)果的不同可能與樣本的差異、診斷標準的不同、地域差異等有關(guān)。未來為確定卒中后情感障礙與病變部位的關(guān)系需要重新制定一種新型病理生理模型，來整合這些不同的研究發(fā)現(xiàn)。

2.5 社會心理及其他因素

基礎(chǔ)疾病、抑郁癥遺傳背景、家庭和睦與否、年齡、性別等對卒中后是否患情感障礙均有一定干預(yù)作用，卒中后致殘、認知功能障礙等一些負性事件對卒中患者造成心理失衡都能誘發(fā)或加重卒中后的焦慮或抑郁，相反正性事件能夠緩和卒中后情感問題的發(fā)生。有數(shù)據(jù)顯示人格特質(zhì)是卒中后焦慮的預(yù)測要素［24］。了解這些預(yù)測因子可以早期發(fā)現(xiàn)并管理疾病的情感結(jié)果，從而改善整個卒中后的恢復(fù)過程。

3 治療方法和前景

3.1 藥物治療

3.1.1 5?羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）和5?羥色胺?去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin?norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）

SSRIs類藥物作用于突觸前神經(jīng)末梢，抑制5?HT釋放后的再攝取，從而提高腦中可用的5?HT水平進而發(fā)揮療效，是臨床上治療PSD的最佳選擇藥物［25］，也常用于社交恐懼癥、強迫障礙等，同樣是治療PSA的一線藥物，常見的有氟西汀、舍曲林、西酞普蘭以及帕羅西汀等。相較于SSRIs，SNRIs除了抑制5?HT的再攝取，同樣也能夠抑制NE的再攝取，具有多重抗抑郁并兼顧有抗焦慮作用，代表的藥物有度洛西汀以及文拉法辛等。有試驗發(fā)現(xiàn)度洛西汀除了能夠加快海馬中新生神經(jīng)元的發(fā)生，改善卒中后抑郁狀態(tài)外，還可以幫助患者促進認知，提升生活品質(zhì)，有益于神經(jīng)功能的恢復(fù)［26］。

3.1.2 三環(huán)類藥物（tricyclic antidepressive agents，TCAs）

TCAs作為抗抑郁藥物的第一代，使用已有半個多世紀之久。TCAs 通過阻斷5?HT 和NE 的再攝取，促使突觸間隙的單胺濃度升高起到抗抑郁作用。TCAs 普遍用于抗抑郁，同樣也適用于PSD 的治療［27］。但是TCAs 藥物相比于SSRIs 在老年患者中有著更高的不良反應(yīng)率，可能還有抑制心臟作用，安全性較低，現(xiàn)在臨床上不提倡其作為PSD的一線治療藥物。同時，TCAs 在臨床指南上還建議用來治療廣泛性焦慮癥，能夠改善PSA 患者病情。

3.1.3 NE能和特異性5?HT能抗抑郁藥（noradrener?gic and specific serotonergic antidepressants，NaS?SAs）

NaSSAs是近年來開發(fā)的新型抗抑郁藥物，它能拮抗突觸前α2受體加強NE能傳導(dǎo)以及特異抑制5?HT2與5?HT3受體以此改善NE以及5?HT水平。代表藥物為米氮平，是一類較為安全有效的抗抑郁與鎮(zhèn)靜藥物，能夠有效預(yù)防及治療PSD［28］。米氮平還能夠用來治療伴有基礎(chǔ)疾病例如慢性阻塞性肺疾病患者的抑郁伴發(fā)焦慮狀態(tài)，并改善肺功能，提高患者生活質(zhì)量［29］。此類藥物對于PSA患者其療效能夠持續(xù)整個療程。無嚴重不良反應(yīng)，但容易誘發(fā)鎮(zhèn)靜效果，所以不宜與其他鎮(zhèn)靜催眠類藥物聯(lián)用。

3.1.4 苯二氮卓類藥物（benzodiazepines，BZDs）

地西泮、阿普唑侖以及氯硝西泮等均屬于BZDs，不同于以上抗抑郁藥物，BZDs在臨床中主要用于抗焦慮、鎮(zhèn)靜和催眠。此類藥物對抗廣泛性焦慮障礙和社交恐懼癥具有良好的作用［30］，它是通過加強γ?氨基丁酸的作用，減少與軀體有關(guān)的焦慮癥狀如失眠，肌肉緊張性等，對于卒中后焦慮癥狀也具有一定緩解作用，但限于短期使用。長時間使用此類藥物會引起患者依賴性，并產(chǎn)生藥物耐受及戒斷癥狀。最近系統(tǒng)評價還強調(diào)了BZDs 使用增加患者死亡率的整體風險［31］。

3.1.5 其他類藥物

中醫(yī)上將PSA 和PSD 歸結(jié)為肝氣郁結(jié)、陰虛火旺，與現(xiàn)實生活中焦慮和抑郁的表現(xiàn)癥狀相一致。研究表明調(diào)節(jié)GABA的草藥如厚樸具有改善焦慮以及焦慮相關(guān)癥狀［32］，肝氣調(diào)節(jié)類藥物柴胡對于PSD患者起到一個輔助治療作用［33］。除中草藥外，氟哌噻噸美利曲辛片具備抗焦慮和抗抑郁作用，可以用于治療卒中后情感障礙；興奮類藥物如哌甲酯可以興奮中樞來輔助治療PSD，因此針對不同情況需運用不同藥物進行治療。

3.2 心理干預(yù)治療

卒中后，在積極治療原發(fā)病、處理危險因素的同時，給予一定形式的心理干預(yù)有益于其他治療PSA以及PSD［34］的方案。目前新興的有認知行為療法（cognitive behavior therapy，CBT）、眼動脫敏與再加工（eye movement desensitization and reprocess?ing，EMDR）療法以及正念干預(yù)措施（mindfulness?based interventions，MBIs）。CBT 結(jié)合了行為治療與認知治療兩種方式，意在通過改變患者的思想觀念，克服消極心理問題，提高自信，從而有益于患者更好地調(diào)控自己的心情，將療效及聯(lián)用藥物治療最大作用化。CBT 對于中度及以上的抑郁癥療效頗好，無不良反應(yīng)［35］，而且在焦慮、功能缺陷和神經(jīng)恢復(fù)方面也有所改善。

EMDR 是一類綜合的心理干預(yù)措施，通過雙側(cè)刺激如眼球運動、音樂刺激、觸覺等方面，同時結(jié)合患者認知、行為、情緒、感覺等，構(gòu)建信息處理方式，有利于卒中患者改善焦慮癥狀，促進積極情感，防止抑郁。EMDR 不需要進行廣泛的口頭交流，有利于具有表達性失語癥（無法進行口語或者書面語言）的卒中患者［36］。

MBIs常又稱作正念療法，是以“正念”作為基礎(chǔ)的心理治療方法，“正念”的核心為集中精神，感受當下。其中研究最多、使用最廣泛的正念治療方法是正念減壓療法（mindfulness?based stress reduction，MBSR）和正念認知療法（mindfulness?based cogni?tive therapy，MBCT）。MBSR目前主要以課程訓練的方式來教導(dǎo)患者進行正念練習，如冥想等，從而減輕壓力，治療情緒問題，特別是在緩解焦慮癥方面［37］，因而對PSA患者有益。而MBCT 是在MBSR 基礎(chǔ)上與認知療法相整合而發(fā)展出來心理療法，主要用于解決抑郁癥復(fù)發(fā)的問題［38］，同樣能夠緩解PSD患者情感問題，防止病情進一步惡化。

3.3 音樂療法

音樂療法是一種安全經(jīng)濟且有效的干預(yù)措施。人們已經(jīng)認識到音樂對精神障礙的有益作用。聽音樂能夠促進分泌有益的小分子物質(zhì)如多巴胺［39］等。目前音樂干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病還是比較新穎的，逐年增加的證據(jù)顯示，音樂的干預(yù)措施可以減少患者的抑郁癥狀，降低焦慮和防止癡呆。音樂干預(yù)對卒中和其他慢性疾病患者在改善生活和維持療效方面也有重要作用［40］。

3.4 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnet?ic stimulation，rTMS）

近年來rTMS 被普遍運用在神經(jīng)心理病癥治療中，而且已經(jīng)被FDA 批準用于治療重度抑郁障礙，是一種容易被患者接受的治療措施。目前有研究表明經(jīng)顱刺激對PSD同樣有效［41］，且對卒中的焦慮癥狀也有所緩和，rTMS目前潛在的治療機制是通過增加BDNF濃度、增加皮質(zhì)和特定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的葡萄糖代謝、增加神經(jīng)發(fā)生等［42］途徑發(fā)揮抗抑郁作用的。

3.5 運動干預(yù)

運動能夠加強人體素質(zhì)，提升免疫力，防止疾病，且有科學支持，卒中患者的運動量遠少于健康人，缺乏運動會增加卒PSA 和PSD 風險并且阻礙運動功能的康復(fù)。BDNF 在PSA以及PSD發(fā)病機制中尤為重要，有氧運動可以調(diào)節(jié)BDNF 和proBDNF 的相對水平，促進海馬神經(jīng)發(fā)生，改善卒中后情感障礙［43］。目前身心運動通過特殊的意識狀態(tài)與身體運動和呼吸技術(shù)相結(jié)合來改善身體狀態(tài)，常見有太極拳、瑜伽和氣功，均有利于卒中后情感障礙的恢復(fù)［44］。

3.6 針灸治療

針灸，用針穿刺入體內(nèi)穴位，是以經(jīng)絡(luò)理論和陰、陽、氣血的平衡為基礎(chǔ)，作為非藥物治療的一部分，針灸治療逐漸引起更多的關(guān)注，臨床上有試驗證明單獨針灸對卒中后抑郁療效顯著，甚至優(yōu)于抗抑郁藥物，并且?guī)缀鯖]有任何不良反應(yīng)［45］。針對特定卒中患者，針灸治療可以通過優(yōu)化穴位的選擇，來改善治療方案。電針是基于針灸基礎(chǔ)上近幾十年發(fā)展的新針刺療法，可以增強針感，提高針灸治療效果，有研究表明電針治療對PSD 的治療與抗抑郁藥物相比無差異，且安全性相較于抗抑郁藥物更好［46］。同樣，針灸治療促進患者神經(jīng)功能恢復(fù)對于卒中后焦慮也具有獨特療效。

目前PSA 和PSD 的發(fā)生率尚未得到有效控制，成為中風患者、其家庭及社會面臨的難題。基于卒中后情感障礙提出的生物學假說和社會心理假說近年來得到許多支持與關(guān)注，仍然存在許多不確定性，可能是多種因素和途徑影響的結(jié)果?，F(xiàn)在臨床上對于PSA 以及PSD 的治療以藥物治療為主，卻存在安全性問題，聯(lián)用其他方法輔助藥物治療可提升藥物的療效，減少不良反應(yīng)。隨著科技發(fā)展，多元化聯(lián)合治療和預(yù)防卒中后的情感障礙已成為醫(yī)學領(lǐng)域追求的一重大目標。