丁華琳 于蘇國

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 山東 濱州 256603

糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的慢性代謝性疾病。高血糖與長期代謝紊亂等可導(dǎo)致全身組織器官，特別是眼、腎、心血管及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙和衰竭[1]。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟的最新統(tǒng)計顯示估計到2040年全球?qū)⒂?.42億人患糖尿病，而幾乎所有的糖尿病患者最終均死于糖尿病并發(fā)癥。糖尿病慢性并發(fā)癥已成為危害人類健康的公共衛(wèi)生問題，因此也是臨床防治糖尿病的重點、難點。當(dāng)前，糖尿病慢性并發(fā)癥的控制仍需要更有效的降糖藥物來滿足傳統(tǒng)降糖藥物未能滿足的治療需求。

來源于蘋果樹皮提取物的天然產(chǎn)物根皮苷(phlorizin)是第一個報道的SGLT-2i。早在20世紀(jì)80年代，根皮苷就被作為一種非胰島素依賴型藥物來控制血糖，但因其穩(wěn)定性及選擇性較差當(dāng)時并未得到大規(guī)模應(yīng)用[2]。達格列凈(dapagliflozin)，一種高選擇性、高抑制性的SGLT-2i以其為先導(dǎo)的新型結(jié)構(gòu)抑制劑如C-芳基糖苷類表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性及活性，成為近來研究的熱點。目前達格列凈已在歐美等國家上市，其降糖效果得到臨床醫(yī)師的肯定，但其對糖尿病慢性并發(fā)癥的具體作用尚不清楚。因此，深入了解達格列凈對糖尿病慢性并發(fā)癥的作用機制和未來的研究方向，有助于達格列凈在臨床中的應(yīng)用。現(xiàn)就達格列凈對糖尿病慢性并發(fā)癥的治療作用及研究進展予以綜述。

1 達格列凈對糖尿病心血管疾病的作用

糖尿病心血管疾病是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥，也是糖尿病慢性并發(fā)癥最常見的死亡原因，因此糖尿病患者的心血管危險因素管理一直是臨床研究熱點。近年國外對21個IIb/III期達格列凈臨床試驗進行薈萃分析，結(jié)果顯示達格列凈不但沒有增加心血管疾病風(fēng)險，甚至存在潛在的心血管獲益。其具體作用如下：

1.1 抗心律失常 根據(jù)EMPA-REG結(jié)果，SGLT-2i可以誘導(dǎo)的胰高血糖素分泌的增加。臨床上，胰高血糖素先前被用作休克和心衰的輔助治療。因此我們推測，SGLT-2i治療患者胰高血糖素水平的持續(xù)升高可能有助于心臟保護作用。據(jù)最新DECLARE研究證實達格列凈不僅能夠強效降糖，而且具有抗心律失常等心臟保護作用，基于DECLARE研究結(jié)果，2019美國心臟病學(xué)會(ACC)心血管疾病一級預(yù)防指南最新發(fā)布，推薦達格列凈等SGLT-2i用于2型糖尿病患者。

1.2 抑制左心室肥厚 高達70%的糖尿病患者存在左心室肥厚，左心室肥厚可早于很多心血管不良事件，因此成為心血管死亡的獨立預(yù)測因子。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，左心室肥厚與胰島素抵抗和高胰島素血癥有關(guān)。臨床前研究表明，SGLT-2i能夠在具有漸進性心力衰竭的大鼠模型中減少左心室質(zhì)量[3]。另有研究表明，達格列凈可以改善胰島素抵抗。其中一項研究證實，僅用達格列凈治療2周，胰島素介導(dǎo)的組織葡萄糖處理就增加了約18%。綜上研究達格列凈可通過改善胰島素抵抗和高胰島素血癥達到抑制左心室肥厚的心臟保護作用。

1.3 減少內(nèi)臟脂肪或皮下脂肪 2型糖尿病患者通過減輕體重能減少心血管事件發(fā)生。Bolinder等[4]進行多中心、隨機、雙盲研究顯示，182名平均體重指數(shù)31.9 Kg/m2的糖尿病患者，經(jīng)過24周分別服用達格列凈或安慰劑10 mg/天，最終達格列凈組體重減輕 2.96 Kg，而對照組體重僅減輕0.88 Kg，當(dāng)治療至102周，達格列凈組體重減輕4.54 Kg，進一步研究顯示其總減重量的2/3是體脂，說明達格列凈能夠改變局部脂肪組織分布。

1.4 平穩(wěn)降糖 一項前瞻性研究顯示發(fā)生低血糖的2型糖尿病患者的心血管不良事件風(fēng)險將增加2.09倍[5]。SGLT-2i能有效平穩(wěn)地降低血糖，一項由中國2型糖尿病人群參與的研究顯示：連續(xù)24周服用達格列凈10 mg /天，其中中國人群HbA1c水平降低幅度達1.16%，而血糖基線較高的患者，如HbA1c≥9.0的患者，達格列凈降低 HbA1c的幅度高達 1.84%，且低血糖事件發(fā)生率較低，無嚴(yán)重低血糖事件的報告。

1.5 抗動脈粥樣硬化 田中等[6]最近發(fā)表了PROTECT研究的方案，該研究是對480名日本T2DM患者的一項為期24個月的前瞻性研究，其旨在評估 SGLT-2i——達格列凈對頸動脈IMT(一種廣泛使用的動脈粥樣硬化的替代指標(biāo))進展的預(yù)防作用。研究結(jié)果將提供有助于預(yù)防糖尿病動脈粥樣硬化與心血管疾病相關(guān)性的臨床數(shù)據(jù)。

2 達格列凈對糖尿病腎病的作用

糖尿病腎病是目前引起終末期腎病的首要原因。SGLT-2i是通過腎臟發(fā)揮血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用，因此SGLT-2i的腎臟安全性問題一直備受關(guān)注。在糖尿病動物模型的研究中，發(fā)現(xiàn)達格列凈治療可顯著減輕巨噬細胞浸潤、腎臟氧化應(yīng)激及細胞凋亡，延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展[7]。達格列凈對糖尿病腎病的具體作用如下：

2.1 改善腎小球超濾 Thomas等[8]研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2i可緩解糖尿病患者的腎小球高濾過和腎小管肥大，減少葡萄糖的腎小管毒性反應(yīng)，其機制是SGLT-2i降低了近端小管對鈉的重吸收，使得遠曲小管中鈉離子濃度升高，小管液通過致密斑的鈉負荷量增加，進而通過管球反饋機制使得腎小球血液動力學(xué)發(fā)生改變，導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓下降，降低了GFR。Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗的Meta分析顯示，達格列凈治療后第1周，患者的eGFR可出現(xiàn)小幅度下降，隨后返回基線值甚至可達到更高水平。在其他評估SGLT-2i中長期 (1～3年)治療的觀察中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，接受SGLT-2i治療的患者eGFR無顯著改變。綜上研究，腎小球高濾過狀態(tài)的患者可能更受益于達格列凈。

2.2 減輕蛋白尿 Kohan等[9]研究觀察到，伴中度腎損害的2型糖尿病患者經(jīng)達格列凈治療后，有42.2%的患者蛋白尿水平降至輕度，20%患者發(fā)展成大量蛋白尿；而相應(yīng)的比例在安慰劑組中僅為21.4%和28.6%。

2.3 促進促細胞生成素(EPO)分泌 EPO已被證明可以預(yù)防足細胞損傷引起的腎病綜合征，因此，EPO分泌受損可能是糖尿病并發(fā)糖尿病腎病的又一機制。一項薈萃分析顯示，經(jīng)SGLT-2i治療患者的紅細胞壓積可較基線值明顯升高[10]。另一研究發(fā)現(xiàn)達格列凈還能增加腎素和血管緊張素Ⅱ (AngⅡ) 分泌，其結(jié)果可能是由于降低血容量的作用引起，但這又與少量增加B型鈉尿肽 (BNP) 反應(yīng)不相符，因此可能的解釋是達格列凈會短暫的增加EPO的分泌，而EPO會進一步促進BNP的分泌。由此，SGLT-2i刺激EPO分泌可能是其發(fā)揮腎臟保護作用的潛在機制。

2.4 降低血尿酸水平 血漿尿酸水平升高與糖尿病腎病相關(guān)[11]，尿酸誘導(dǎo)DN的機制尚不清楚，但內(nèi)皮功能障礙，RAAS介導(dǎo)的傳入性動脈病和小管間質(zhì)纖維化被認為與之相關(guān)，已有研究證實降尿酸治療在保護糖尿病患者的腎功能上具有一定作用。有意義的是，SGLT-2i有促進尿酸排泄，降低血尿酸水平的作用，這或許是SGLT-2i發(fā)揮其腎臟保護作用的又一途徑。達格列凈介導(dǎo)的尿酸降低可能是有益的，但這種效應(yīng)的臨床相關(guān)性尚待研究。

3 達格列凈對糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的作用

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是目前造成雙眼致盲的主要原因之一。據(jù)國內(nèi)外研究報道, DR平均發(fā)病率占糖尿病患者50%以上, 發(fā)病率高、病情嚴(yán)重是該病的特點[12]。達格列凈對DR的具體作用如下：

3.1 降低視網(wǎng)膜毛細血管血流量 Patel等[13]報道有視網(wǎng)膜病變跡象的糖尿病患者視網(wǎng)膜血流量會增加。Grunwad等人發(fā)現(xiàn)，在控制不佳的糖尿病患者中，視網(wǎng)膜總體積血流量比正常值高23%。德國埃朗根—紐倫堡臨床研究中心進行的一項前瞻性隨機雙盲安慰劑對照交叉IIIb期臨床試驗研究顯示[14]，達格列凈治療6周后，與基線相比，視網(wǎng)膜毛細血管血流量降低。

3.2 改善視網(wǎng)膜缺血 長期高血糖的狀態(tài)容易對血管壁周細胞造成損傷, 血管壁周細胞減少，視網(wǎng)膜屏障形成破壞, 血液滲透到人體組織之間的間隙, 導(dǎo)致視網(wǎng)膜滲血等癥狀, 血管膜增厚的同時減少了血液的流通, 視網(wǎng)膜缺血從而造成DR。因此有效控制血糖能夠有效降低糖尿病患者的致盲率。

4 達格列凈對糖尿病周圍神經(jīng)病變(DNP)的作用

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DNP)是糖尿病常見的并發(fā)癥之一。糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)隨著病情控制不佳、病程進展而加劇，而體內(nèi)血糖異常升高可以使非酶糖基化作用增強, 產(chǎn)生大量自由基導(dǎo)致周圍神經(jīng)的病變[15]。研究發(fā)現(xiàn), 神經(jīng)組織受到持續(xù)高血糖的影響, 多元醇旁路可以被激活, 出現(xiàn)了神經(jīng)組織醇代謝的紊亂、神經(jīng)軸突萎縮、神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)等障礙。這一系列機制均是DPN產(chǎn)生的重要原因。機體長時間處于高血糖狀態(tài), 可以對局部血管產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷, 導(dǎo)致以SOD為代表的氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化損傷指標(biāo)發(fā)生明顯的異常，參與的外周神經(jīng)損傷，因此在T2DM合并DPN的治療中, 除了神經(jīng)保護滋養(yǎng)外嚴(yán)格控制血糖水平，才能從源頭改善神經(jīng)功能。達格列凈可以很好地改善T2DM合并DPN患者的血糖水平, 緩解臨床癥狀, 促進感覺和運動神經(jīng)的傳導(dǎo)速度, 其作用與減輕氧化損傷反應(yīng)有關(guān), 所以達格列凈常被用于治療糖尿病引起的T2DM神經(jīng)病變。

糖尿病患者體內(nèi)持續(xù)性的高糖狀態(tài)能夠?qū)е露嗥鞴俅x紊亂，因此改善糖尿病慢性并發(fā)癥是治療糖尿病的重要目的。達格列凈作為一種高活性、高選擇性的SGLT-2i，越來越多的臨床試驗和數(shù)據(jù)顯示，它在抑制腎臟葡萄糖重吸收、增加尿糖排泄來降低血糖的同時，通過影響體質(zhì)量、血脂、血壓等來發(fā)揮心、腎、眼等多器官保護作用，最終延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。因此，隨著SGLT-2i改善糖尿病慢性并發(fā)癥機制的逐漸完善，使達格列凈成為臨床改善及延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的新趨勢。