王 波

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 山東 濱州 256603

泌乳素型垂體腺瘤(Prolactin pituitary adenoma,PRL)是最常見的垂體腫瘤之一，約占垂體腫瘤的40%～50%。它是由垂體泌乳素細胞分泌過量泌乳素，從而引起下丘腦-垂體紊亂的一種常見疾病[1]。PRL好發(fā)于育齡期，女性多于男性，兒童和老年人少見。臨床上女性病人有閉經(jīng)、不孕等表現(xiàn)；男性患者病人有性功能障礙等表現(xiàn)[2]。治療方式包括手術(shù)治療、藥物治療及放射治療，但隨著以溴隱亭為代表的多巴胺激動劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，藥物治療已經(jīng)成為治療PRL的首選[3]。雖然大多數(shù)PRL對溴隱亭的治療敏感，但仍以近1/4的患者泌乳素PRL不能恢復(fù)到正常水平，表現(xiàn)為對多巴胺激動劑的耐藥[4]。因此，探索PRL發(fā)病機制，開發(fā)其靶向有效藥物是當前臨床亟需解決的問題。

白藜蘆醇是一種從天然植物中提取的多酚類化合物，在于法國的紅葡萄酒中含量較高，在桑葚、虎杖、葡萄、藍莓等藥用及食用植物中也廣泛存在[5]。目前研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇對機體具有多種保護作用，如抗自由基、抗腫瘤、肝臟及心血管保護、免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用等，其作用機制包括抗氧化、干擾MAPK等重要信號通路、阻滯細胞周期、促進細胞凋亡及抑制腫瘤血管生成等[6-8]。另外，目前尚未檢索到白藜蘆醇對機體明顯毒副作用的研究報道。因此，白藜蘆醇是一種作用安全、效果明顯的腫瘤治療藥物。最近研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能有效抑制PRL患者體內(nèi)垂體泌乳素的分泌。下面將白藜蘆醇治療PRL的具體機制進行綜述。

1 抗雌激素作用

PRL的發(fā)病機制目前尚不十分清楚，但目前認為雌激素可能在垂體泌乳素腺瘤的發(fā)生和發(fā)展上起重要作用，并將PRL腺瘤列為雌激素相關(guān)腫瘤[9-10]。雌激素是一種有絲分裂原，與細胞核內(nèi)雌激素受體(ERs)結(jié)合后啟動或修飾下游基因轉(zhuǎn)錄，使泌乳素基因啟動子甲基化顯著下降，促進泌乳素基因表達，這是PRL腺瘤調(diào)節(jié)激素分泌，調(diào)控PRL腺瘤細胞增值的主要作用機制。研究表明，雌激素主要通過ERs介質(zhì)發(fā)生發(fā)揮作用，所有的PRL腺瘤細胞上均大量表達ERs，并有實驗證實ERs的表達量與PRL腺瘤的大小有關(guān)[11]。除此之外雌激素對下丘腦多巴胺能神經(jīng)元具有抑制作用，多巴胺是下丘腦釋放的泌乳素抑制因子，其分泌量降低可使垂體泌乳素瘤失去有效控制，導致細胞增殖或瘤變。

雌二醇(E2)作為雌激素的一種，含量最多，活性也最強，由卵巢內(nèi)卵泡的顆粒細胞分泌，主要通過幾種雌激素受體ERs介導來自質(zhì)膜的各種細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)。E2與ERs的結(jié)合引起靶組織的生長，分化，成熟和其他功能的重要變化。在腦垂體中，E2具有許多作用，包括幾種垂體細胞類型的增殖，新血管的形成，大多數(shù)垂體激素的調(diào)節(jié)和腫瘤發(fā)生。ERα和β作為配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子起作用，其在激活時控制響應(yīng)基因的表達。白藜蘆醇是一組親脂性植物化合物，其結(jié)構(gòu)與E2相似，在體內(nèi)與雌二醇競爭，結(jié)合于雌激素受體并激活雌激素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，同時調(diào)節(jié)細胞過程，如生長和分化也可以啟動從膜信號如ERK1/2[12]。Shin等[13]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以替代雌激素(E2)，保護雌激素缺乏的雌性大腦免受缺血性損傷。Jeng等[14]研究顯示白藜蘆醇具有介導大鼠垂體中非基因組作用的能力，主要機制包括快速PRL釋放，ERKs和JNK磷酸化以及細胞內(nèi)Ca2+水平快速增加。并且證實白藜蘆醇通過快速激活的激酶和半胱氨酸蛋白酶，參與在體外阻斷生理雌激素誘導的腫瘤細胞生長，并且在沒有內(nèi)源性雌激素的情況下也可以在高飲食濃度下刺激生長[12]。CHAO等[15]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過激活caspase-3和caspase-8誘導細胞凋亡，并降低PRL分泌，并且白藜蘆醇抑制PRL基因的表達并抑制由E2誘導的細胞增殖和PRL合成。

2 抑制腫瘤細胞增殖

眾所周知，細胞周期是細胞生命活動的基本過程，在不同的調(diào)節(jié)因子作用下可以調(diào)節(jié)細胞周期進程。細胞生長需要通過 G1、S、G2 與 M4個階段性時期。在理論上精準干預(yù)細胞周期可以起到更顯著的作用[16]。在不同的腫瘤中，白藜蘆醇調(diào)節(jié)細胞周期的作用方式不同。白藜蘆醇對腫瘤細胞周期所發(fā)揮的作用主要是阻滯G2期和S期。G2期阻滯的是通過抑制CDK7激酶和周期素依賴性激酶p34(CDC2)激酶實現(xiàn)的；S期的阻滯是通過抑制CDK2和CDK4的活性，使細胞周期蛋白(cyclin)E和A積聚，從而增加了cyclin D和p21的表達。白藜蘆醇在垂體泌乳素腫瘤中發(fā)揮作用主要是在低濃度下引起細胞周期停滯。Wang等[17]觀察到G1期和S期之間的循環(huán)細胞停滯，表明白藜蘆醇降低了cyclin(D1和D3)和CDK(4和6)的水平，增加了p21和p27的表達。

3 誘導腫瘤細胞凋亡

垂體泌乳素瘤的發(fā)生、發(fā)展與細胞凋亡的速度過慢有關(guān)，細胞凋亡又對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起到負調(diào)控作用。Bcl-2家族中有大量同源蛋白，包括促進凋亡的Bax亞族和抑制凋亡Bcl-2亞族。Bax具有促凋亡作用，Bcl-2具有抑凋亡作用。白藜蘆醇在生理劑量下可可Bax相關(guān)性線粒體凋亡途徑。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇作用于腫瘤細胞后Bcl-2表達降低，而Bax表達增強。另有研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可誘導Bax蛋白與線粒體共區(qū)域化，使線粒體膜電位消失，最終活化caspase相系列蛋白，從而引發(fā)細胞色素C-Apaf-1-caspase-9-caspase-3凋亡通路。Voellger B等[18]研究證實白藜蘆醇對垂體泌乳素細胞中Bax或Bcl-2表達的顯著影響，通過介導Bcl-2及相關(guān)的存活蛋白，下調(diào)凋亡抑制劑，加速細胞凋亡速度。白藜蘆醇通過誘導細胞凋亡從而抑制腫瘤的生長，其抗腫瘤活性與抑制細胞增殖及誘導凋亡機制緊密相關(guān)[19]。

綜上所述，白藜蘆醇抗垂體泌乳素腫瘤的作用機制是多種途徑的。目前研究認為白藜蘆醇通過抗雌激素作用、抑制腫瘤細胞增殖和促進腫瘤細胞凋亡等途徑抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。白藜蘆醇作為一種天然的植物提取物，具有毒副作用小，來源廣泛，資源豐富，具有抗腫瘤作用等特點，有望成為一種治療泌乳素型垂體瘤的新型藥物，當然還需要我們進一步深入研究。