劉文勝

甲狀腺癌發(fā)病率快速上升[1-2]，甲狀腺癌的治療成為探討的重點(diǎn)，各種指南和規(guī)范不斷完善。隨著甲狀腺癌治療病人數(shù)量的增加和時(shí)間的推移，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的問題也隨之突出。在甲狀腺癌的4種類型中，乳頭狀癌病人的增加是導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)病率快速上升的主要原因。盡管甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌往往被歸為分化型甲狀腺癌(DTC)一起討論，但兩者的生物學(xué)行為和預(yù)后均相差較大，應(yīng)區(qū)別對(duì)待[3-4]。甲狀腺乳頭狀癌的預(yù)后良好，總生存率在95%以上，但仍存在較高的復(fù)發(fā)率，約為10%～35%[5]；濾泡狀癌的治療失敗則以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主。

DTC的復(fù)發(fā)約95%發(fā)生在頸部，頸部或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移約占74%，甲狀腺殘葉的復(fù)發(fā)約占20%，氣管或鄰近肌肉組織內(nèi)復(fù)發(fā)約占6%[6-8]。復(fù)發(fā)性甲狀腺癌的診治需要考慮更多的因素。復(fù)發(fā)腫瘤的生物學(xué)行為相對(duì)差，侵襲性強(qiáng)，因此首先要爭(zhēng)取復(fù)發(fā)病灶的完全清除，以期獲得更好的預(yù)后；另一方面，大多數(shù)DTC的發(fā)展緩慢，自然病程長(zhǎng)，因此，應(yīng)盡可能保護(hù)病人的生理功能和生活質(zhì)量，在降低再次復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的前提下，減少醫(yī)源性損傷。

一、復(fù)發(fā)的概念

DTC的復(fù)發(fā)指初始治療后在影像學(xué)表現(xiàn)陰性且促甲狀腺激素(TSH)的刺激下測(cè)不出甲狀腺球蛋白(Tg)后，重新出現(xiàn)生化或影像學(xué)異常。有影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)稱為結(jié)構(gòu)性復(fù)發(fā)；無影像學(xué)證據(jù)、131I全身顯像陰性，而只有Tg水平升高的狀態(tài)，是否應(yīng)稱生化性復(fù)發(fā)，目前尚存爭(zhēng)議[7，9]。有研究證據(jù)顯示，這類病人中約30%的病人自然轉(zhuǎn)歸為無瘤生存狀態(tài)，20%經(jīng)治療后轉(zhuǎn)歸為無瘤生存狀態(tài)，20%發(fā)展為結(jié)構(gòu)性病變，其死亡率<1%[9]。根據(jù)腫瘤復(fù)發(fā)部位不同，可分為中央?yún)^(qū)復(fù)發(fā)、側(cè)頸區(qū)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。甲狀腺床或殘余甲狀腺組織的復(fù)發(fā)又稱為局部復(fù)發(fā)，中央?yún)^(qū)或側(cè)頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)又稱為區(qū)域復(fù)發(fā)。結(jié)合前次的手術(shù)范圍，還應(yīng)分為手術(shù)區(qū)域內(nèi)的復(fù)發(fā)和手術(shù)區(qū)域外的復(fù)發(fā)。還有一種情況為持續(xù)性病灶，指初始手術(shù)未完全切除病灶，或經(jīng)131I治療和TSH抑制治療仍不能達(dá)到影像學(xué)或生化陰性。由于DTC生長(zhǎng)緩慢等因素，有時(shí)復(fù)發(fā)或持續(xù)性病灶很難界定，但其處理往往是一致的[7]。

二、高危復(fù)發(fā)因素的評(píng)估

初始治療伴有高危風(fēng)險(xiǎn)因素的病人，出現(xiàn)生化和影像學(xué)異常時(shí)，應(yīng)高度警惕腫瘤復(fù)發(fā)的存在。風(fēng)險(xiǎn)因素包括腫瘤較大或侵犯甲狀腺外的組織和器官；手術(shù)切除不能獲得明確的安全界或無法完全切除；多發(fā)病灶，未行全甲狀腺切除；中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)多，未行側(cè)頸部清掃；側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，未行規(guī)范頸部清掃；病理為高危型；初始治療不規(guī)范等。

三、復(fù)發(fā)病灶的評(píng)估

在復(fù)發(fā)性甲狀腺癌的診療過程中，復(fù)發(fā)病灶的評(píng)估非常關(guān)鍵。相對(duì)于初始病變，復(fù)發(fā)病灶存在更大的多樣性和復(fù)雜性，其評(píng)估應(yīng)將初始治療的病情、初始治療的過程和隨訪期觀察指標(biāo)的變化，與當(dāng)前結(jié)果相結(jié)合。首先要確認(rèn)復(fù)發(fā)的存在，再需要明確復(fù)發(fā)病灶的范圍。復(fù)發(fā)病灶的評(píng)估手段包括以下。

1.臨床癥狀及體征：DTC的復(fù)發(fā)可表現(xiàn)為在甲狀腺區(qū)域或相關(guān)頸部淋巴引流區(qū)域內(nèi)新出現(xiàn)的腫物。復(fù)發(fā)病灶生長(zhǎng)的快慢可以提供是否存在復(fù)發(fā)腫瘤去分化的可能；復(fù)發(fā)病灶固定，提示腫瘤與周圍組織粘連或侵犯；周圍結(jié)構(gòu)受侵犯可出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀，如聲音嘶啞(喉返神經(jīng)受侵或受壓)，刺激性咳嗽、痰中帶血、吞咽不適及呼吸困難等。由于DTC的病程發(fā)展緩慢，多數(shù)復(fù)發(fā)病人無臨床癥狀和體征，伴有腫瘤侵犯癥狀和體征者，提示腫瘤的侵襲性較強(qiáng)。

2.生化檢測(cè)：DTC為內(nèi)分泌腫瘤，可以合成和分泌Tg。甲狀腺手術(shù)后，腺體組織的殘存、Tg抗體(TgAb)、TSH水平、復(fù)發(fā)殘留腫瘤的大小、分化程度和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，都會(huì)影響血清TG水平的高低。分化較好的DTC，在完全清除甲狀腺組織后，TgAb指標(biāo)正常的情況下，血清Tg應(yīng)處于極低水平，如果出現(xiàn)Tg升高，對(duì)提示腫瘤復(fù)發(fā)或持續(xù)性存在，有較好的臨床意義。由于影響因素較多，Tg的變化只能作為提示腫瘤復(fù)發(fā)的參考指標(biāo)。在無影像學(xué)提示復(fù)發(fā)、腫瘤殘余時(shí)，Tg的持續(xù)升高，需警惕遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的存在。

3.131I-全身掃描：對(duì)于分化程度高的DTC復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，131I-全身掃描可以顯示病灶的放射濃聚，特別是在完全清除甲狀腺組織后；而對(duì)于分化程度低、攝碘活性低的DTC靈敏度則較低。131I-全身掃描的假陽性率低，對(duì)于攝碘病灶，敏感性達(dá)50%～60%，特異性>90%[10]，但有較高的假陰性率。盡管131I-全身掃描檢測(cè)病灶的解剖定位較差，不能為手術(shù)提供足夠信息，但如為陽性，結(jié)合臨床，可以作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶的定性檢查。

4.常規(guī)超聲檢查：超聲檢查對(duì)DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶的判斷有較好的準(zhǔn)確性，為治療后的首選影像學(xué)檢查方法[9，11]。超聲下發(fā)現(xiàn)的頸部異常新生物需與術(shù)后肉芽腫性結(jié)節(jié)、炎性反應(yīng)增生性淋巴結(jié)、瘢痕結(jié)節(jié)、131I治療后纖維化改變的甲狀腺組織、斷端神經(jīng)瘤以及頸部結(jié)核等進(jìn)行鑒別。一些深部區(qū)域，如胸骨后、氣管后、咽后及顱底等，超聲不容易達(dá)到，形成盲區(qū)。超聲檢查受主客觀因素的影響比較大，如超聲醫(yī)師的能力和經(jīng)驗(yàn)、超聲儀器的分辨率和超聲醫(yī)師對(duì)設(shè)備的掌握等。超聲不能作為病變定性的手段，但對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師，其準(zhǔn)確率可達(dá)到85%以上[12]。

5.CT和MRI檢查：CT由于存在輻射大、費(fèi)用高等因素，一般不作為常規(guī)復(fù)查項(xiàng)目。平掃CT的組織對(duì)比性差，一般采用增強(qiáng)CT。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤的血供相對(duì)豐富，增強(qiáng)CT可以清楚地顯示病灶。相關(guān)研究指出CT聯(lián)合超聲檢查對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、殘留結(jié)節(jié)、局部復(fù)發(fā)情況的臨床診斷價(jià)值大[13]。CT能夠觀察到胸骨后、上縱隔、咽旁顱底等深部區(qū)域的情況，并且肺部低劑量薄層掃描對(duì)排查肺轉(zhuǎn)移有重要意義。由于MRI的掃描時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用高，特別是層掃厚度大，一般不作常規(guī)應(yīng)用，如果病人對(duì)碘造影劑過敏，不能做增強(qiáng)CT，可考慮MRI來明確病變范圍。相對(duì)于碘造影劑會(huì)對(duì)后期的131I治療產(chǎn)生影響，明確病變范圍提高手術(shù)質(zhì)量更為重要，131I治療的緩期進(jìn)行，對(duì)預(yù)后的影響不大。

6.超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(FNAC)：作為重要的定性檢查手段，F(xiàn)NAC的準(zhǔn)確率可達(dá)95%，包括細(xì)胞學(xué)檢查、或結(jié)合測(cè)定洗脫液的TG水平[14-15]。對(duì)于可疑復(fù)發(fā)病灶，如不存在穿刺困難、穿刺禁忌證等問題，均可采用FNAC明確。盡管理論上存在腫瘤種植等風(fēng)險(xiǎn)，但臨床應(yīng)用中并未發(fā)現(xiàn)。由于復(fù)發(fā)腫瘤的多樣性，除非復(fù)發(fā)灶的影像學(xué)特征典型、131I-全身掃描陽性、穿刺困難、伴有穿刺禁忌證等病人外，治療前均考慮FNAC檢查，盡可能獲取組織細(xì)胞學(xué)的依據(jù)。

7.PET/CT：由于DTC的惰性生物學(xué)特性，PET/CT假陰性率較高，并且價(jià)格昂貴，因此不作為檢測(cè)DTC復(fù)發(fā)的常規(guī)手段。對(duì)于生長(zhǎng)快、分化較差的復(fù)發(fā)灶，其敏感性提高，在常規(guī)檢查不滿意的情況下，可以考慮PET/CT檢查。

四、復(fù)發(fā)病灶的治療

同其他惡性腫瘤的治療一樣，復(fù)發(fā)性DTC的治療包括根治性治療、姑息減狀治療、臨床試驗(yàn)和對(duì)癥支持治療，由于DTC發(fā)展緩慢，TSH抑制治療下觀察也是一種選擇。治療手段有手術(shù)切除、131I治療、外放射治療、TSH抑制治療、射頻消融、靶向藥物治療或新型藥物臨床試驗(yàn)等。由于復(fù)發(fā)病變的多樣性和復(fù)雜性，治療方案上也同樣存在多樣性。

1.外科手術(shù)：外科手術(shù)是DTC最為有效、經(jīng)濟(jì)(國內(nèi))的治療手段。對(duì)于有影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)性DTC病人，凡能手術(shù)切除的病灶首選外科手術(shù)治療。手術(shù)方案應(yīng)根據(jù)術(shù)前評(píng)估，爭(zhēng)取徹底、完整地清除復(fù)發(fā)病灶。

前次手術(shù)區(qū)域外的復(fù)發(fā)：對(duì)側(cè)殘留甲狀腺的復(fù)發(fā)，手術(shù)及術(shù)后輔助治療同初始治療原則。未清掃過的區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，如僅為Ⅵ區(qū)復(fù)發(fā)，可只清掃Ⅵ區(qū)；如轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)位于Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ區(qū)，應(yīng)行完整的側(cè)頸清掃，并根據(jù)前次手術(shù)的情況，決定是否補(bǔ)充同側(cè)Ⅵ區(qū)的清掃；如術(shù)中發(fā)現(xiàn)側(cè)頸轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)多，清掃范圍應(yīng)擴(kuò)大到Ⅴ區(qū)。

前次手術(shù)區(qū)域內(nèi)的復(fù)發(fā)：手術(shù)區(qū)域內(nèi)的復(fù)發(fā)往往與腫瘤殘存有關(guān)，如腫瘤侵犯喉返神經(jīng)、氣管、食管等重要結(jié)構(gòu)無法完全切除或顧及器官功能的少許殘存，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)小且位置較深或隱蔽術(shù)中不易發(fā)現(xiàn)等。再次手術(shù)時(shí)，因瘢痕組織粘連或解剖變形，組織層次不清，給手術(shù)造成困難。手術(shù)區(qū)域內(nèi)復(fù)發(fā)灶的手術(shù)，多伴有手術(shù)不利因素，如解剖位置深、與重要結(jié)構(gòu)粘連甚至侵犯。盡管氣管袖狀切除、氣管喉部分切除Ⅱ期修復(fù)、食管切除修復(fù)、胸骨劈開縱隔清掃、大血管切除置換等大創(chuàng)傷手術(shù)方案已較成熟，但手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，會(huì)給病人造成嚴(yán)重后果。因此，對(duì)于此類復(fù)發(fā)病灶應(yīng)做好充分的術(shù)前評(píng)估，明確病變性質(zhì)，確定手術(shù)范圍，權(quán)衡手術(shù)創(chuàng)傷、治療效果與病人的生活質(zhì)量，且病人明確要求手術(shù)。手術(shù)區(qū)域內(nèi)的復(fù)發(fā)淋巴結(jié)往往位置深、較隱蔽，且受瘢痕或解剖變形影響，再次手術(shù)時(shí)不易找到病灶，術(shù)前美藍(lán)或納米炭定位及術(shù)中超聲輔助，有利于病變的徹底切除。如果前次手術(shù)的清掃范圍規(guī)范，可只清掃病灶相關(guān)區(qū)域，若前次手術(shù)范圍不規(guī)范，則需按手術(shù)規(guī)范重新行頸部淋巴結(jié)清掃。

甲狀腺床和Ⅵ區(qū)的二次手術(shù)，需考慮喉返神經(jīng)和甲狀旁腺功能的保護(hù)，術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)和甲狀旁腺激素監(jiān)測(cè)試紙的應(yīng)用，有利于減少功能損傷的發(fā)生，縮短手術(shù)時(shí)間。文獻(xiàn)報(bào)道再次手術(shù)暫時(shí)性和永久性甲狀旁腺功能減低發(fā)生率分別為5.7%～46.3%和0～9.5%；暫時(shí)性和永久性聲帶麻痹發(fā)生率分別為0～22.2%(平均 3.6%)和0～6.4%(平均1.2%)[7]。

2.131I治療：隨訪中Tg水平持續(xù)升高，而影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)有明確復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的病人，可嘗試經(jīng)驗(yàn)性131I治療。影像學(xué)發(fā)現(xiàn)有明確復(fù)發(fā)病灶者，不建議首選131I治療。對(duì)無131I治療史的復(fù)發(fā)病人，再次手術(shù)后，可按照DTC的診療常規(guī)進(jìn)行131I治療；如果前期已做過131I治療，需根據(jù)復(fù)發(fā)灶的攝碘能力，參考Tg水平，決定是否再做131I治療，應(yīng)避免過度治療。對(duì)有明顯腫瘤殘存和復(fù)發(fā)的病人應(yīng)慎用131I治療，特別是腫瘤生長(zhǎng)快、不攝碘、反復(fù)復(fù)發(fā)、考慮存在不良分化的病灶，因停用外源性甲狀腺素升高TSH水平的同時(shí)，也會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng)，但131I治療不能有效縮小腫瘤，從而導(dǎo)致醫(yī)源性促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。

3.外放射治療：DTC對(duì)外放射治療不敏感，一般不作為常規(guī)輔助治療。放療損傷會(huì)影響再次手術(shù)(組織纖維化、傷口愈合能力差等)，因此對(duì)于復(fù)發(fā)后可以再手術(shù)挽救的病變，不建議術(shù)后外放射治療；對(duì)于不考慮再次手術(shù)的病人，特別是存在不良分化的病灶，術(shù)后局部外照射治療有利于控制、減緩腫瘤的復(fù)發(fā)和發(fā)展。

4.射頻消融：不符合惡性腫瘤治療的區(qū)域治療理念，不建議作為常規(guī)治療手段。因可以有效殺傷腫瘤，對(duì)于規(guī)范性手術(shù)后的孤立復(fù)發(fā)病灶，不鄰近重要結(jié)構(gòu)，腫瘤大小可以達(dá)到完全消融的復(fù)發(fā)病灶，射頻消融是一種創(chuàng)傷小的有效治療方法；對(duì)于不適宜手術(shù)并無其他治療選擇的復(fù)發(fā)病灶，可以作為姑息性治療手段，但應(yīng)避免盲目擴(kuò)大適應(yīng)證而進(jìn)行不規(guī)范的消融治療。

5.TSH抑制治療下觀察：對(duì)于復(fù)發(fā)病變無進(jìn)展或進(jìn)展緩慢，并且無癥狀、無重要區(qū)域如氣管、食管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等受累，病人不適宜或拒絕其他治療，可以TSH抑制治療下觀察，但需評(píng)估病人的全身基礎(chǔ)疾病，避免(亞)臨床甲狀腺毒癥導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥。

6.化學(xué)治療、靶向藥物治療或新型藥物臨床試驗(yàn)：盡管化療被認(rèn)為是晚期甲狀腺癌的唯一系統(tǒng)性治療手段，但研究表明并沒有改善生存[16-17]，分子靶向藥物治療的研究也僅展示了無進(jìn)展生存期的延長(zhǎng)，而非生存獲益。對(duì)于無其他治療選擇的進(jìn)展性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC病人，選擇化療或靶向藥物治療時(shí)，應(yīng)權(quán)衡治療的副反應(yīng)、醫(yī)療花費(fèi)和病人的獲益。在其他治療無效的情況下，對(duì)于進(jìn)展快的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病變，參與新型藥物臨床試驗(yàn)也是一種選擇。