夏玉雪 方峻

機(jī)體的正常止血功能依賴于完整的血管壁結(jié)構(gòu)和功能、正常的血小板質(zhì)量和數(shù)量及凝血/抗凝/纖維蛋白溶解系統(tǒng)的平衡。遺傳性或獲得性的血管、血小板、凝血、抗凝及纖維蛋白溶解等止血、凝血機(jī)制異常，均可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生自發(fā)性出血或外傷后出血不止。早期診斷及合理的止血措施對(duì)改善出血性疾病患者的預(yù)后至關(guān)重要。我們現(xiàn)對(duì)臨床常用止血藥物的作用機(jī)制、適應(yīng)證、不良反應(yīng)及可能導(dǎo)致的并發(fā)癥予以綜述。

一、促進(jìn)凝血因子活性的止血藥物

1.蛇毒血凝酶

白眉蛇毒血凝酶是從長(zhǎng)白山白眉蝮蛇凍干蛇毒中提取的、含有類凝血酶和類凝血激酶的復(fù)合制劑；蛇毒血凝酶為巴曲酶的一種，是從巴西洞蝮蛇蛇毒中提取的酶性止血?jiǎng)?。這些制劑可在Ca2+存在下，活化凝血因子Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ，并增強(qiáng)血小板的凝集；類凝血激酶在血小板因子3的存在下,可促使凝血酶原變成凝血酶，也可激活凝血因子Ⅴ和Ⅹ，提高凝血活性。此類制劑適用于各類原因引起的出血和出血性疾病，也可用于圍術(shù)期預(yù)防出血。不良反應(yīng)包括過(guò)敏性休克、過(guò)敏反應(yīng)、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難、胸悶、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、心悸、皮疹、瘙癢、潮紅等；其他罕見(jiàn)的并發(fā)癥包括低纖維蛋白原血癥、支氣管痙攣、深靜脈血栓和腹痛、關(guān)節(jié)痛。蛇毒凝血酶可降解纖維蛋白原，釋出纖維蛋白肽A，形成纖維蛋白單體，并促使纖維蛋白單體在血管破損處聚合成纖維蛋白多聚體，發(fā)揮止血作用，但大量、長(zhǎng)期使用此類制劑也可導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥，反而可能加重出血[1]。

2.維生素K

維生素K(VK)是一種脂溶性維生素，天然形式的VK包括VK1、VK2，人工合成的VK包括VK3、VK4，其中VK1和VK4應(yīng)用較多。維生素K依賴性凝血因子(FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ)需借助VK活化為有凝血活性的凝血因子。VK治療適用于VK缺乏引起的出血、低凝血酶原血癥及新生兒出血。VK靜脈注射速度超過(guò)5 mg/min時(shí)可引起面部潮紅、出汗、胸悶、支氣管痙攣和血壓下降等過(guò)敏反應(yīng)，新生兒或早產(chǎn)兒應(yīng)用VK劑量超過(guò)5 mg/d易引起高膽紅素血癥或氧化損傷性溶血。肌肉注射可引起局部紅腫和疼痛；口服制劑可引起胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛或腹瀉等；過(guò)敏性休克罕見(jiàn)[2]。

3.去氨加壓素

去氨加壓素是精氨酸加壓素的衍生物，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管性血友病因子(vWF)，從而改善血小板粘附、聚集功能，并有穩(wěn)定、提高血漿中凝血因子Ⅷ活性的作用；可用于控制或預(yù)防血友病A、血管性血友病患者發(fā)生出血。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、胃痛，還可見(jiàn)鼻黏膜充血、鼻出血、鼻炎、子宮絞痛、低血鉀、過(guò)敏反應(yīng)，偶見(jiàn)血壓升高、紫紺、心肌缺血、面部潮紅、皮膚紅斑、腫脹、燒灼感等。去氨加壓素尚可用于治療中樞性尿崩癥，水中毒繼發(fā)的癲癇發(fā)作是去氨加壓素一種潛在的罕見(jiàn)并發(fā)癥[3]。

二、抗纖維蛋白溶解藥物

人工合成的纖溶抑制劑主要為賴氨酸類似物，如氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸、氨基己酸等，對(duì)纖溶酶原和纖溶酶上賴氨酸結(jié)合部位有高親和力，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白與纖溶酶的結(jié)合，阻斷纖維蛋白凝塊的溶解，從而發(fā)揮止血作用。

1.氨甲環(huán)酸

氨甲環(huán)酸主要用于急性或慢性、局限性或全身性原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的各種出血；用于富含纖溶酶原的臟器(如前列腺、尿道、肺臟、腦、子宮、腎上腺、甲狀腺)外傷或手術(shù)時(shí)的出血；用于人工流產(chǎn)、胎盤(pán)早剝、死胎和羊水栓塞引起的纖溶性出血；也可作為血友病活動(dòng)性出血的聯(lián)合用藥，防治血友病患者拔牙或口腔手術(shù)后的出血。彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)中的纖溶亢進(jìn)為繼發(fā)性，一般情況下不推薦將纖溶抑制藥物用于DIC，但當(dāng)患者存在明顯高纖溶狀態(tài)，如急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)、前列腺癌、羊水栓塞，也可酌情考慮使用抗纖溶藥物[4]。氨甲環(huán)酸的不良反應(yīng)較氨基己酸少見(jiàn)，可出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐，經(jīng)期不適少見(jiàn)，偶有藥物過(guò)量所致顱內(nèi)血栓形成和出血。

2.氨甲苯酸

氨甲苯酸的適應(yīng)證同氨甲環(huán)酸。對(duì)有血栓形成傾向者慎用。氨甲苯酸的抗纖溶活性較氨基己酸強(qiáng)5倍，其不良反應(yīng)極少見(jiàn)，偶有頭昏、頭痛、眼部不適,偶可發(fā)生過(guò)敏性休克,長(zhǎng)期或大劑量應(yīng)用可促進(jìn)血栓形成[5]。

3.氨基己酸

氨基己酸的適應(yīng)證同氨甲環(huán)酸。該藥排泄快，藥效維持時(shí)間較短，劑量增大則不良反應(yīng)增多，現(xiàn)較少應(yīng)用。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐和腹瀉，其次為眩暈、瘙癢、頭暈、耳鳴、全身不適、鼻塞、皮疹、紅斑、不泄精等，使用劑量超過(guò)16 g/d時(shí)尤易發(fā)生。可因血管擴(kuò)張而發(fā)生體位性低血壓、結(jié)膜和鼻黏膜充血等。此外，氨基己酸易引起血栓形成和心、肝、腎功能損害。過(guò)敏性休克偶有報(bào)道[6]。

三、收縮血管、改善毛細(xì)血管通透性、增強(qiáng)血小板活性的藥物

1.酚磺乙胺

酚磺乙胺能增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性，還可促進(jìn)血小板生成，增強(qiáng)血小板的聚集和粘附功能，促進(jìn)血小板釋放活性物質(zhì)并加快血凝塊收縮。該藥物主要用于預(yù)防圍術(shù)期出血及血小板功能不良、血管脆性增加引起的出血，也可用于嘔血、血尿。其不良反應(yīng)包括惡心、頭痛、皮疹等，偶有過(guò)敏性休克、藥物熱、流感樣綜合征的報(bào)道。偶可出現(xiàn)過(guò)敏性休克[7]。

2.卡巴克洛

卡巴克洛又名腎上腺色腙，為腎上腺素氧化產(chǎn)物腎上腺色素的縮氨脲水楊酸鈉鹽，通過(guò)增強(qiáng)毛細(xì)血管對(duì)損傷的抵抗力和抑制前列腺素E1的合成和釋放，降低毛細(xì)血管的通透性并縮短出血時(shí)間。該藥物可用于毛細(xì)血管通透性增加所導(dǎo)致的出血，如特發(fā)性紫癜、視網(wǎng)膜出血、慢性肺出血、胃腸出血、鼻出血、咯血、血尿、痔出血、子宮出血、腦出血等。該藥物可產(chǎn)生水楊酸樣反應(yīng)，如惡心、嘔吐、頭暈、耳鳴、視力減退、精神紊亂等。

3.垂體后葉素

垂體后葉素是從動(dòng)物的腦垂體中提取的水溶性成分，包括縮宮素和精氨酸加壓素，對(duì)平滑肌有強(qiáng)烈收縮作用，使小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管收縮，以血管和子宮基層作用最強(qiáng)。主要用于因?qū)m縮乏力所致產(chǎn)后出血、肺出血、食管及胃底靜脈曲張破裂出血。垂體后葉素的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、心悸、頭暈等，還可出現(xiàn)低鈉血癥、支氣管哮喘及過(guò)敏性休克等[8]。

四、凝血因子制劑

成分輸血(如新鮮冰凍血漿、低溫冷沉淀、血小板輸注)可為血小板計(jì)數(shù)降低、凝血因子水平或活性低下的出血患者提供必要的替代治療。從健康人血液中純化或通過(guò)基因重組技術(shù)制備的凝血因子制劑在臨床出血性疾病的治療中也逐漸得到廣泛應(yīng)用。

1.人凝血因子Ⅷ(hFⅧ)

hFⅧ主要用于防治因血友病A和獲得性凝血因子Ⅷ缺乏導(dǎo)致的出血癥狀及手術(shù)中出血。應(yīng)用后可出現(xiàn)短暫的寒顫、惡心、頭暈或頭痛，偶可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。

2.人凝血因子Ⅸ(hFⅨ)或人凝血酶原復(fù)合物(PCC)

hFⅨ或PCC主要用于治療先天性和獲得性FⅡ、FⅦ、FⅨ及FⅩ缺乏，如血友病B、FⅡ、FⅦ、FⅩ缺乏癥、嚴(yán)重肝病導(dǎo)致的凝血功能障礙、VK缺乏癥、DIC中凝血因子大量消耗的低凝狀態(tài)、抗凝劑過(guò)量，也可以用于各種原因?qū)е履冈瓡r(shí)間延長(zhǎng)而需手術(shù)患者的出血預(yù)防。此外，對(duì)已產(chǎn)生FⅧ抗體的血友病A患者的出血也有預(yù)防和治療作用。其不良反應(yīng)包括惡心、味覺(jué)反常、頭痛、頭暈、過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、FⅨ抑制劑產(chǎn)生、胸部緊束感、視覺(jué)障礙、腎梗死[9]、鼻咽炎、關(guān)節(jié)痛及超敏反應(yīng)等[10]，偶有DIC、深靜脈血栓形成及肺栓塞等報(bào)道。

3.纖維蛋白原

主要用于先天性纖維蛋白原減少或缺乏，以及獲得性纖維蛋白原減少或缺乏如嚴(yán)重肝臟損傷、肝硬化、DIC、產(chǎn)后大出血和因大手術(shù)、外傷或內(nèi)臟出血等引起的纖維蛋白原缺乏。少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和發(fā)熱。

4.重組人活化凝血因子Ⅶ(rhFⅦa)

主要用于對(duì)FⅧ或FⅨ產(chǎn)生抑制物或具有高記憶應(yīng)答的先天性和獲得性血友病患者、先天性FⅦ缺乏者及具有血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa或人類白細(xì)胞抗原(HLA)抗體、既往或現(xiàn)在對(duì)血小板輸注無(wú)效或不佳的血小板無(wú)力癥患者[9]。其不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹等過(guò)敏反應(yīng)，靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)與劑量和手術(shù)干預(yù)相關(guān)，rhFⅦa總劑量可預(yù)測(cè)30天內(nèi)血栓栓塞事件的發(fā)生；rhFⅦa的給藥劑量與并發(fā)癥發(fā)生率之間存在潛在關(guān)系；成人心臟手術(shù)圍術(shù)期給予rhFⅦa會(huì)增加動(dòng)脈血栓形成事件和院內(nèi)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，接受rhFⅦa的體外循環(huán)術(shù)后小兒患者發(fā)生血栓并發(fā)癥的可能性較未接受rhFⅦa治療的體外循環(huán)術(shù)小兒患者約高3.9倍[11-12]。

六、其他

1.魚(yú)精蛋白

魚(yú)精蛋白是從魚(yú)類精液提取的低分子量堿性蛋白質(zhì)，可與肝素結(jié)合并使肝素失去抗凝作用，用于肝素過(guò)量所致的出血。靜脈注射過(guò)快可引起低血壓、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、面色潮紅甚至休克，由藥物直接作用于心肌或周?chē)軘U(kuò)張所致；也有肺動(dòng)脈高壓及高血壓的報(bào)道。使用過(guò)量會(huì)引起出血。對(duì)魚(yú)過(guò)敏者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等過(guò)敏反應(yīng)；此外，還有魚(yú)精蛋白誘導(dǎo)血小板減少癥的報(bào)道[13]。

2.抑酸劑

質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)和H2受體拮抗劑(H2RAs)均可抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，胃酸濃度降低有利于血小板聚集和纖維蛋白凝塊形成，可用于上消化道出血的止血和預(yù)防再出血[14]。常用的PPIs有艾司奧美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑等，其常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀及頭痛，少見(jiàn)不良反應(yīng)包括頭暈、反酸、咳嗽、上呼吸道感染、皮疹、乏力、蕁麻疹、外周水腫、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高等。常用的H2RAs包括雷尼替丁、法莫替丁等，少數(shù)患者可有口干、頭暈、失眠、便秘腹瀉、皮疹、面部潮紅、血壓上升、月經(jīng)失調(diào)、白細(xì)胞減少，偶見(jiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)。

3.生長(zhǎng)抑素、奧曲肽

生長(zhǎng)抑素可抑制胃泌素、胃酸及胃蛋白酶的分泌，并能明顯減少內(nèi)臟器官的血流量，有效控制肝臟血流與門(mén)靜脈壓,進(jìn)而顯著改善消化道出血癥狀。奧曲肽是人工合成的天然生長(zhǎng)抑素的八肽衍生物，藥理作用與生長(zhǎng)抑素相似，但作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。主要用于食管-胃底靜脈曲張破裂出血的緊急止血及預(yù)防再出血。常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉、腹痛、惡心、脹氣、頭痛、膽石癥和便秘，其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)還包括頭暈、局部疼痛、膽泥形成、甲狀腺功能障礙、稀便、糖耐量受損、嘔吐、無(wú)力和低糖血癥[15]。

4.雌、孕激素

異常子宮出血止血的方法包括孕激素內(nèi)膜脫落法、大劑量短效復(fù)方口服避孕藥治療等。孕激素使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)為分泌期，停藥后發(fā)生撤退性出血，當(dāng)陳舊的內(nèi)膜脫落，新內(nèi)膜覆蓋創(chuàng)面，出血停止；大劑量應(yīng)用孕激素可使部分患者月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)。如服用戊酸雌二醇片可出現(xiàn)乳房脹痛、胃部不適、惡心、頭痛、體重增加及子宮出血等。應(yīng)用大劑量雌激素可使子宮內(nèi)膜處于增生期，修復(fù)創(chuàng)面進(jìn)而能夠較快止血。如服用左炔諾孕酮片偶有輕度胃腸道不適[16]。

5.局部止血材料和藥物

臨床上常用的局部止血材料有止血海綿、生物蛋白膠、止血粉和止血紗布等[17]；此外，一些中草藥也具有較好的止血效果，如云南白藥、三七、白芨等。局部應(yīng)用需注意傷口清潔以防感染，可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。

綜上所述，出血性疾病種類繁多，發(fā)病機(jī)制各異，輕者可僅表現(xiàn)為皮膚出血點(diǎn)、紫癜，重者可發(fā)生顱內(nèi)出血等危及生命的臟器出血。需盡早針對(duì)病因、單用或聯(lián)合使用多種止血藥物，同時(shí)也應(yīng)警惕止血藥物的不良反應(yīng)，注意觀察、監(jiān)測(cè)和防治，提高治療的安全性。