楊振宇，蔣軍紅，穆傳勇

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州 215000)

非小細(xì)胞肺癌的驅(qū)動(dòng)基因與其治療及預(yù)后密切相關(guān)，靶向治療為非小細(xì)胞肺癌的治療提供了新方向[1- 2]。近年來(lái)，一些罕見驅(qū)動(dòng)基因在非小細(xì)胞肺癌中被發(fā)現(xiàn)，如RET融合基因，包括KIF5B、TRIM33、CDCC6和NCOA4。其中KIF5B是最常見的，融合后RET融合基因會(huì)被激活，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤的生長(zhǎng)[3]。有研究顯示，酪氨酸激酶抑制劑卡博替尼和樂(lè)伐替尼等對(duì)RET融合基因陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌治療有效，靶向聯(lián)合抗血管生成治療也成為有基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療的新選擇[4- 5]。然而，國(guó)內(nèi)針對(duì)RET融合的非小細(xì)胞肺癌治療的相關(guān)靶向藥物尚未正式獲批，相關(guān)報(bào)道很少，作者就1例RET融合的晚期肺腺癌患者的治療過(guò)程報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者女，43歲，無(wú)吸煙史，無(wú)腫瘤家族史。2018年6月2日患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸悶，胸腔超聲提示左側(cè)胸腔積液深116 mm，遂行胸腔閉式引流，送檢胸水病理見癌細(xì)胞。2018年6月8日行胸腔鏡檢查，胸膜活檢病理免疫組化提示浸潤(rùn)性轉(zhuǎn)移性低分化腺癌?；驒z測(cè)提示RET突變。胸水引流后復(fù)查CT提示左上肺結(jié)節(jié)影，直徑26 mm。屆時(shí)RET抑制劑無(wú)法獲及，于2018年6月26日給予“培美曲塞0.9 g d1 + 順鉑65 mg d1～d2”方案化療1個(gè)周期；后因患者骨髓抑制明顯，遂將順鉑減量至50 mg d1～d2繼續(xù)化療3個(gè)周期。化療期間于2018年8月10日復(fù)查胸部CT，提示左上肺病灶直徑27 mm，較前相仿(圖1A1、A2)；2018年9月27日患者訴左側(cè)胸痛再次復(fù)查胸部CT，提示左上肺病灶直徑37 mm，較前(2018年8月10日)增大，左肺多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)(圖1B1、B2)，療效評(píng)價(jià)：疾病進(jìn)展。分別于2018年10月1日、10月25日、11月15日、12月7日改行“多西他賽130 mg d1”方案化療4個(gè)周期，并聯(lián)合低劑量阿帕替尼(250 mg·d-1)抗血管生成治療。2018年11月15日復(fù)查胸部CT，提示左肺上葉病灶直徑29 mm，較前(2018年9月27日)縮小，左肺多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)消失(圖1 C1、C2)，療效評(píng)價(jià)：疾病部分緩解。患者化療期間出現(xiàn)血壓偏高，考慮為阿帕替尼引起，予氯沙坦氫氯噻嗪片(海捷亞)降壓治療，繼續(xù)阿帕替尼維持治療。2018年12月27日入院復(fù)查胸部CT，提示左肺上葉占位性病變，考慮肺癌伴阻塞性肺炎，肺炎較前(2018年11月15日)進(jìn)展；左側(cè)胸腔積液伴左下肺膨脹不全，較前進(jìn)展(圖1 D1、D2)；療效評(píng)價(jià)：疾病進(jìn)展。后患者自行外購(gòu)卡博替尼治療(60 mg·d-1)，治療2周后復(fù)查床邊超聲提示胸腔積液較前增多，患者PS評(píng)分較前降低，遂于2019年1月9日更改治療方案為卡博替尼(60 mg·d-1)聯(lián)合低劑量阿帕替尼(250 mg·d-1)治療，2019年1月28日查PET/CT，提示胸腔積液較前明顯減少，肺炎較前(2018年12月27日)好轉(zhuǎn)(圖1 E1、E2)；療效評(píng)價(jià)：疾病部分緩解。2019年2月23日患者疾病再次進(jìn)展，予程序性死亡受體-1(programmed cell death-1,PD-1)單抗200 mg輸注，但療效不佳，患者于2019年4月12日死亡。

A1(肺窗)、A2(縱膈窗).患者接受培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療期間復(fù)查的CT圖像；B1(肺窗)、B2(縱膈窗).患者接受培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療4個(gè)周期后疾病進(jìn)展的CT圖像；C1(肺窗)、C2(縱膈窗).患者接受多西他賽單藥化療并聯(lián)合250 mg·d-1阿帕替尼抗血管生成期間疾病部分緩解的CT圖像；D1(肺窗)、D2(縱膈窗).患者接受多西他賽單藥化療4個(gè)周期并聯(lián)合250 mg·d-1阿帕替尼抗血管生成疾病再次進(jìn)展的CT圖像；E1(肺窗)、E2(縱膈窗).患者接受60 mg·d-1卡博替尼靶向治療并聯(lián)合250 mg·d-1阿帕替尼抗血管生成后疾病部分緩解的PET/CT圖像

2 討 論

RET基因融合在非小細(xì)胞肺癌中極為罕見，在肺腺癌中占1.7%，且不與表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)同時(shí)出現(xiàn)[6- 7]。2011年Ju等[8]在肺癌中首先發(fā)現(xiàn)RET融合基因，其位于10號(hào)染色體上，編碼一種受體酪氨酸激酶，其作為細(xì)胞表面分子能夠轉(zhuǎn)換用于細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的信號(hào)。RET基因融合的非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不佳，沒(méi)有特效治療藥物?？ú┨婺嶙鳛橐环N廣泛的酪氨酸激酶抑制劑，可以部分抑制RET基因，但有報(bào)道提示其治療的有效率并不高，且不良反應(yīng)較多[9]?？ú┨婺嵩趪?guó)內(nèi)并未被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，且藥物不可及，因此無(wú)相關(guān)臨床報(bào)道。本例RET突變的晚期肺腺癌患者在無(wú)其他更好選擇的情況下自行外購(gòu)藥物使用，但在單用期間并無(wú)效果，疾病持續(xù)進(jìn)展。

新生血管生成與腫瘤的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。阿帕替尼作為一種新型的小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2)抑制劑，其作用機(jī)制是通過(guò)與VEGF-2受體發(fā)生特異性結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性地抑制VEGF-2受體和VEGF結(jié)合, 使得VEGF-2受體發(fā)生自動(dòng)磷酸化, 抑制血管生成, 從而阻止腫瘤進(jìn)展[10- 11]。目前，已經(jīng)證實(shí)了阿帕替尼對(duì)包括轉(zhuǎn)移性胃腺癌、晚期非鱗狀細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、晚期肝細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤都具有廣泛活性[12]。對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，阿帕替尼初始劑量為750 mg·d-1時(shí)能夠獲益，也有報(bào)道應(yīng)用低劑量的阿帕替尼(500 mg·d-1)治療晚期非小細(xì)胞肺癌時(shí)患者獲益的同時(shí)不良反應(yīng)更少[13]。在Liu等[14]使用低劑量阿帕替尼治療晚期肺癌的臨床試驗(yàn)中，34例接受化療或其它靶向治療失敗的晚期肺鱗癌或腺癌患者接受了250 mg·d-1阿帕替尼治療，結(jié)果中位PFS 4.0個(gè)月，最常見的不良反應(yīng)是高血壓(12例，35.30%)，沒(méi)有發(fā)生3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)。在一線化療失敗后，本例患者接受了250 mg·d-1阿帕替尼聯(lián)合多西他賽的治療，結(jié)果疾病部分緩解，且除高血壓外未見其它嚴(yán)重不良反應(yīng)。

目前關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合卡博替尼治療RET突變的晚期肺腺癌尚無(wú)報(bào)道，但研究已證實(shí)靶向治療聯(lián)合抗血管生成可改善晚期肺癌患者的PFS。Saito等[15]比較了埃羅替尼聯(lián)合貝伐單抗與埃羅替尼單藥治療EGFR突變的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效，聯(lián)合用藥組的中位PFS為16.9個(gè)月，顯著長(zhǎng)于埃羅替尼單藥組的13.3個(gè)月。本例患者疾病再次進(jìn)展后，根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)中的 非目標(biāo)病灶療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[16]，患者短期內(nèi)胸腔積液明顯增多，卡博替尼單藥治療無(wú)效；而在聯(lián)合低劑量阿帕替尼(250 mg·d-1)后，胸腔積液較前明顯減少，肺炎好轉(zhuǎn)，疾病部分緩解。RET抑制劑聯(lián)合阿帕替尼抗血管生成治療機(jī)制尚不清楚，有研究表明EGFR和VEGF信號(hào)通路關(guān)系密切，阻斷VEGF信號(hào)通路可以克服T790M突變引起的EGFR抑制劑耐藥[17]。這提示RET和VEGF信號(hào)通路可能也存在類似的相互聯(lián)系，尚有待于進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)。此外阿帕替尼是VEGFR-2、RET、cKit和c-Src酪氨酸激酶的有效和選擇性抑制劑，而RET融合基因又以KIF5B最為常見。有研究指出，在裸鼠中KIF5B-RET融合基因可誘導(dǎo)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(NIH3T3細(xì)胞)的惡性轉(zhuǎn)化，同時(shí)KIF5B-RET的過(guò)表達(dá)可顯著增強(qiáng)肺腺癌細(xì)胞(A549細(xì)胞)的遷移和侵襲[18- 19]。因此除抗血管生成外，阿帕替尼可能通過(guò)抑制這些過(guò)程達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。

RET作為驅(qū)動(dòng)基因在非小細(xì)胞肺癌中極為罕見，RET融合基因的發(fā)現(xiàn)，與其它驅(qū)動(dòng)基因一樣，為晚期非小細(xì)胞肺癌提供了新的治療選擇。本例RET突變的晚期肺腺癌患者經(jīng)低劑量阿帕替尼聯(lián)合卡博替尼治療后病情好轉(zhuǎn)，為以后臨床接受單純化療或靶向治療失敗的RET突變的晚期肺腺癌患者的治療提供了參考，然而類似病例較少，諸多問(wèn)題如其治療的有效性、安全性、作用機(jī)制等仍需要更多、更大樣本的臨床試驗(yàn)去探討。