顧亞明,張靜

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院,江蘇 南京 210008;2.南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院,江蘇 南京 210008)

支氣管肺炎是兒童常見病，治療以對因、對癥為主，在排除其它病原體感染確診細(xì)菌感染后，抗生素為首選藥品。對于住院病人常規(guī)治療是分次靜脈滴注，療程7 d。但門診病人由于往返不方便且在門診滯留時間長等原因，一般采用抗生素每日總劑量一次性靜脈滴注，療程7 d。而抗生素應(yīng)用會產(chǎn)生耐藥性和不良反應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用可增加抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生[1]，抗生素抗菌譜越廣、聯(lián)合用藥品種越多腹瀉發(fā)生率越高[2]。近年來隨著對重癥肺炎治療的研究，抗生素降階梯治療逐漸應(yīng)用于重癥肺炎的臨床治療，能明顯提高療效，縮短住院時間[3]。該方法主要是指在初期使用效果良好的抗生素控制感染病菌的活性以延緩疾病進(jìn)展，待患兒病情顯著改善后再逐漸降低抗生素使用劑量，有效降低抗生素的用量，減少耐藥性和不良反應(yīng)，它為抗生素的臨床合理應(yīng)用提供了模式和經(jīng)驗。藥理學(xué)研究提示，抗生素的應(yīng)用除根據(jù)感染部位、細(xì)菌種類、患兒年齡及基礎(chǔ)情況外，還應(yīng)依據(jù)藥物代謝動力學(xué)/藥物效應(yīng)動力學(xué)(PK/PD)理論優(yōu)化治療方案[4]?；谏鲜鲇^點(diǎn)和理論，為進(jìn)一步促進(jìn)合理用藥,南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(以下稱我院)于2017年出臺了合理靜脈應(yīng)用抗生素新措施，要求對一般感染者降階梯輸液1次·d-1，同期可口服抗生素。迄今為止該措施已在門診實施3年余，為探討實施效果，現(xiàn)以小兒支氣管肺炎為研究對象進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部病例均為病初即在我院門診全程就診者，年齡0～3歲，平均(1.67±1.19)歲，新生兒除外?；純悍蠈嵱脙嚎茖W(xué)支氣管肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除呼吸道病毒感染、支原體感染、結(jié)核感染、氣道異物、免疫低下，無血液系統(tǒng)疾病史，未使用免疫抑制、免疫球蛋白，在治療過程中無合并癥和并發(fā)癥。隨機(jī)抽取2016年病例216例作為對照組，2019年病例420例作為觀察組，兩組患兒性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 治療方法

我院門診常規(guī)注射用抗生素品種為β-內(nèi)酰氨類青霉素和頭孢菌素類(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)，其中除阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢呋欣鈉等制劑有阿莫西林克拉維酸鉀和頭孢呋欣酯序貫口服外，余均無序貫品種。在相同對癥治療的基礎(chǔ)上，對照組抗生素以每日總劑量靜脈滴注1次·d-1，療程7 d；觀察組按日公斤體重的次均劑量降階梯輸液1次·d-1，療程7 d,同期口服抗生素。依據(jù)觀察組口服是否序貫分為降階梯+序貫口服組、降階梯+非序貫口服組，降階梯+序貫口服組靜脈滴注注射用頭孢呋欣鈉(西力欣)或阿莫西林克拉維酸鉀,同時按說明書劑量分別口服頭孢呋欣酯或阿莫西林克拉維酸鉀2次·d-1；降階梯+非序貫口服組口服抗生素與靜脈滴注品種不相同,按說明書劑量2～3次·d-1口服。療程結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)和X線胸片，對療效進(jìn)行對照分析。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：治愈為復(fù)查X線胸片、血常規(guī)均正常，患兒臨床癥狀基本消失；好轉(zhuǎn)為復(fù)查X線胸片部分吸收，血常規(guī)正常，臨床癥狀緩解；無效為X線胸片未吸收或有新的片絮或?qū)嵶冇啊?/p>

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

對照組治愈178例，好轉(zhuǎn)24例，無效14例，有效率為93.52%；降階梯+序貫口服組治愈146例，好轉(zhuǎn)18例，無效15例，有效率為91.62%；降階梯+非序貫口服組治愈170例，好轉(zhuǎn)42例，無效29例，有效率為87.97%。降階梯+序貫口服組療效與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(zc=0.29，P>0.05)，降階梯+非序貫口服組療效與對照組和降階梯+序貫口服組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(分別為zc=2.99，P<0.05；zc=3.25，P<0.05)。對照組癥狀消失時間為(5.46±1.34)d，降階梯+序貫口服組癥狀消失時間為(5.24±1.44)d,降階梯+非序貫口服組癥狀消失時間為(6.73±1.57)d，降階梯+序貫口服組癥狀消失時間與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.56，P>0.05)，降階梯+非序貫口服組癥狀消失時間與對照組和降階梯+序貫口服組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(分別為t=9.34，P<0.05；t=10.07，P<0.05)。不良反應(yīng)發(fā)生率降階梯+序貫口服組最低，降階梯+非序貫口服組最高，3組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 不同方案治療組間不良反應(yīng)發(fā)生情況 例

3 討 論

抗生素的發(fā)現(xiàn)是人類與疾病較量史上的重要里程碑，是治療細(xì)菌感染引起的支氣管肺炎的重要方法。研究[5]指出，抗生素治療可有效控制病菌、緩解患兒癥狀、遏制病情的進(jìn)一步發(fā)展，但對于抗生素的種類以及使用方式目前尚存在較大爭議。門診診療中醫(yī)生常根據(jù)臨床經(jīng)驗選擇使用抗生素，但隨著抗生素的濫用，它的副作用也日益顯現(xiàn)，尤其是耐藥問題，已成為制約其臨床應(yīng)用的主要因素。在細(xì)菌對抗生素耐藥性的研究中人們發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌核糖體是抗生素的主要靶標(biāo)，而當(dāng)出現(xiàn)靶基因突變和修飾、過表達(dá)和保護(hù)作用、藥物修飾和降解時，均可產(chǎn)生抗生素耐藥和耐受[6],聯(lián)合用藥、不合理用藥、醫(yī)院內(nèi)高耐藥抗生素的使用更易導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生[7]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)嬰兒早期應(yīng)用抗生素是兒童哮喘的獨(dú)立危險因素之一[8],易產(chǎn)生二次損傷，其風(fēng)險隨著使用次數(shù)的增加而增加。合理使用抗生素已成為各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的管控目標(biāo)。

基于PK/PD的研究，將抗生素分為時間依賴性、時間依賴性且抗菌后效應(yīng)(PAE)延長、濃度依賴性3種，其中時間依賴性PK/PD參數(shù)為%T>MIC[9]，即抗生素的抗菌能力與達(dá)到有效濃度的時間長短相關(guān)，抗生素使用后細(xì)菌暴露時間越長療效越好，而當(dāng)體內(nèi)抗生素濃度達(dá)到最小有效濃度的4～5倍后，再增加藥物濃度也不能增加療效。依據(jù)該理論，學(xué)者們提出了不同種類抗菌藥物的優(yōu)化治療方案，臨床可通過增加給藥頻次或延長滴注時間以增加%T>MIC達(dá)到最佳療效，而對于半衰期長或PAE延長的抗生素，可通過適當(dāng)延長給藥時間達(dá)到臨床療效，無需增加給藥次數(shù)[4]。

我院目前門診使用的抗生素均為時間依賴性且PAE較短或較長，通過回顧性統(tǒng)計分析，對照組是將日總量一次性靜脈輸入，雖增加了血藥濃度，適當(dāng)延長了細(xì)菌暴露時間，取得了較好的療效，但不良反應(yīng)增加，高于降階梯+序貫口服組。降階梯+序貫口服組因規(guī)范用藥，療效與對照組無差異，效果并不下降且不良反應(yīng)明顯減少。降階梯+非序貫口服組療效、癥狀消失時間及藥物不良反應(yīng)與其它兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，反映出不合理雙聯(lián)用藥的不良后果。隨著人們對抗生素藥代動力學(xué)、藥效學(xué)研究的深入，PK/PD理論已為臨床醫(yī)生和藥學(xué)工作者接受，將藥物-病原體-機(jī)體作為治療方案的重點(diǎn)要素指導(dǎo)臨床工作[10]，我院的臨床應(yīng)用揭示，降階梯靜脈滴注抗生素，同期規(guī)范序貫口服，在降低醫(yī)療費(fèi)用時亦能得到良好的治療效果，為PK/PD理論提供了兒童應(yīng)用的依據(jù)。不合理、雙聯(lián)應(yīng)用抗生素不能提高療效，也增加藥物的不良反應(yīng)。

近年來在對新生兒細(xì)菌感染性肺炎早期應(yīng)用抗生素降階梯治療后，得出該療法可縮短時間、降低體內(nèi)炎癥因子、安全有效的結(jié)論[11]。從藥學(xué)理論上對臨床抗生素使用的干預(yù)，可減少抗生素的使用時間，提高利用效率，減少不良反應(yīng)[12]。我們的實踐表明，以PK/PD為理論基礎(chǔ)，降階梯治療同樣適用于小兒支氣管肺炎。作者認(rèn)為兒童醫(yī)院門診患兒抗生素的選擇，既要考慮感染部位、抗生素的抗菌譜、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)原理，還要結(jié)合兒童的生理特點(diǎn)和疾病的分型，對一般感染在用藥上采用抗生素降階梯靜脈滴注，同期序貫口服，避免不合理非序貫雙聯(lián)用藥，在提高用藥依從性、降低不良反應(yīng)發(fā)生率和耐藥性的同時也具有較好的療效。