戴峰，劉蘭俠，李代欣，徐春陽，姚煜

[南京市第二醫(yī)院(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院) 1.肝臟腫瘤治療中心，2.病理科，3.醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 南京 210008]

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS)又稱肝小靜脈閉塞癥(hepatic veno-occlusive disease, HVOD), 是多種原因致肝竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細胞水腫、壞死形成微血栓，進而引起淤血性肝損傷和門靜脈高壓的血管性疾病[1]。國外HSOS多發(fā)生在骨髓造血干細胞移植后，而國內(nèi)以服用含吡咯生物堿(pyrrolidine alkaloid, PA)的 “土三七”等草藥居多[2]。臨床表現(xiàn)肝區(qū)疼痛、腹水和黃疸等癥狀，常以肝炎肝硬化、布加綜合征(budd-chiari syndrome, BCS)[3]和不明原因肝病就診。由于HSOS臨床缺乏特異性，早期診斷較困難，臨床常與BCS混淆，其相關(guān)臨床影像學(xué)特征分析較少，因此，本研究擬通過回顧性分析20例HSOS病例的實驗室指標和CT影像特征表現(xiàn)，提高臨床對該病的認知和診斷率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月至2019年12月我院肝病科收治的36例竇后性門脈高壓患者的臨床資料，包括HSOS患者20例、BCS患者16例，均因腹脹、納差乏力和肝功能異常就診或轉(zhuǎn)診至我院。20例HSOS患者中男16例，女4例；年齡39～74歲，平均(61.0±7.42)歲。16例BCS患者中男9例，女7例；年齡 22～64歲，平均(45.88±11.88)歲。HSOS患者均有口服“土三七”史，后經(jīng)肝活檢病理學(xué)確診。HSOS診斷標準如下：(1) 肝臟腫大和肝區(qū)疼痛；(2) 黃疸；(3) 腹水或者體重增加并超過基礎(chǔ)值的2%。具備以上3項中的2項，同時排除病毒性、自身免疫和代謝性等其它原因所致肝病即可確診HSOS。15例HSOS患者行B超引導(dǎo)下肝穿刺活檢，5例行經(jīng)頸靜脈肝組織活檢。

1.2 影像學(xué)分析

20例HSOS和16例BCS患者均有CT平掃、增強和延遲掃描影像資料，其中5例BCS患者還有數(shù)字減影血管造影(digital sub-struction angiography, DSA)資料。所有影像資料均由2名有經(jīng)驗的影像學(xué)專業(yè)醫(yī)生回顧性分析。HSOS患者影像重點分析如下：肝臟體積(頭-尾>18 cm)、肝靜脈狹窄(肝右靜脈直徑<4.5 mm)、膽囊壁增厚(壁>3 mm)、腹水程度、肝實質(zhì)靜脈和延遲期 “地圖狀”不均勻強化。根據(jù)不均勻強化范圍分為3級：1級為少部分肝段內(nèi)輕度不均強化；2級為大部分肝段內(nèi)融合不均強化；3級為全肝彌漫融合不均強化[4](圖1)。

A．1級，輕微、局限斑片狀強化(箭頭所示)；B．2級，適度融合斑片狀強化(箭頭所示)；C．3級，重度彌漫融合斑片樣強化(箭頭所示)

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，所有變量行正態(tài)性檢驗，滿足正態(tài)分布變量應(yīng)用兩組獨立樣本的t檢驗，不滿足正態(tài)分布變量應(yīng)用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料樣本量小于40使用Fisher精確檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 實驗室檢查結(jié)果

HSOS患者血常規(guī)指標中紅細胞、血紅蛋白和白細胞數(shù)值在正常范圍內(nèi)，但高于BCS患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而血小板數(shù)值無明顯差異。HSOS患者中反映肝臟損傷的指標天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高超過正常值，明顯高于BCS患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而提示膽汁阻塞的指標堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶在HSOS患者中也升高，與BCS患者比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；同時在HSOS患者中反映肝臟合成功能的指標白蛋白降低、凝血酶原時間延長，與BCS患者比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 影像學(xué)檢查結(jié)果

腹水、不均勻密度減低和不均勻強化是HSOS最重要的影像學(xué)表現(xiàn)，其發(fā)生率如下：腹水100%(20/20)，不均勻密度減低100%(20/20)，不均勻強化95%(18/20)(表2)，不均勻強化范圍1級5例、2級9例、3級6例。而BCS患者上述影像表現(xiàn)發(fā)生率要明顯低于HSOS患者。HSOS患者肝臟腫大發(fā)生率為85%(17/20)，膽囊壁水腫為90%(18/20)，肝靜脈變細為80%(16/20)，HSOS患者以上表現(xiàn)的發(fā)生率均顯著高于BCS患者(P<0.05，表2)。圖2為1例HSOS患者典型的CT和病理圖片，可見盡管主肝靜脈變細，但是在肝靜脈和延遲期肝實質(zhì)密度減低的背景下，襯托出3支肝靜脈周圍區(qū)肝實質(zhì)密度強化的表現(xiàn)，稱為“三葉草”強化(圖2D)，此為HSOS特征性影像表現(xiàn)。

表1 HSOS和BCS患者的年齡、性別及實驗室檢查結(jié)果

例

3 討 論

3.1 HSOS的病因和病理基礎(chǔ)

HSOS臨床常發(fā)生于骨髓移植術(shù)后，或服用某些含PA的中草藥，特別多見于有“土三七”服用史者。研究表明，患者肝竇和中央靜脈區(qū)域內(nèi)皮細胞損傷，小靜脈內(nèi)膜增生和纖維化，造成血液回流障礙而引發(fā)急性肝細胞壞死。相關(guān)病理研究也符合上述推理，即肝小葉中心肝細胞壞死、中央靜脈周圍肝竇擴張出血[5- 6]。盡管肝組織學(xué)活檢是診斷HSOS的“金標準”，但熟悉典型的影像學(xué)特征有利于臨床和影像醫(yī)師早期做出診斷和治療。

3.2 HSOS患者的臨床表現(xiàn)和實驗室指標

HSOS和BCS是最常見的兩種“竇后性”門靜脈高壓疾病，引起肝靜脈流出道阻塞，但兩者發(fā)生部位的不同，是我們分析臨床和影像特征的關(guān)鍵[7]。

HSOS患者最常見的臨床表現(xiàn)為腹脹、食欲不振、乏力和黃疸等，其原因是由于急性肝細胞損傷引起中央靜脈區(qū)淤血、出血以及肝細胞壞死而導(dǎo)致丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，進而導(dǎo)致肝功能異常[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，HSOS患者天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶明顯升高，高于BCS患者，表明HSOS急性肝臟損傷程度較重，而BCS是慢性病變過程，肝臟代償功能良好。同時，由于急性肝臟損傷造成膽汁阻塞和排泄障礙，HSOS患者堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶也明顯高于BCS患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。有研究提示HSOS患者可能出現(xiàn)腎臟功能異常，腎臟損傷后預(yù)后較差，本研究也發(fā)現(xiàn)HSOS患者肌酐和尿素氮明顯高于BCS患者。

A～C.CT平掃、動脈期和靜脈期HSOS影像表現(xiàn)；D.延遲期見第二肝門部“三葉草”強化(箭頭所示)；E.矢狀面MPR重建，肝段下腔靜脈變細(箭頭所示)；F.HE染色(10×10)，中央靜脈周圍淤血，臨近肝細胞變細、壞死

凝血功能異常在HSOS的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。動物研究表明，“土三七”能降低大鼠的血小板數(shù)量，并且抑制血小板聚集導(dǎo)致凝血時間延長[9]。本研究顯示,HSOS患者凝血時間和國際化比值延長，與BCS患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。由于BCS患者慢性病程所致脾臟腫大和脾臟功能亢進，BCS患者血常規(guī)“三系”可能低于HSOS患者。但本研究觀察到BCS患者僅紅細胞和白細胞低于HSOS患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而血小板差異無統(tǒng)計學(xué)意義。HSOS患者白細胞計數(shù)高，可能還由于HSOS患者多發(fā)生胸腹水，不排除繼發(fā)感染的原因。

3.3 HSOS影像學(xué)特征

腹水和肝實質(zhì)內(nèi)不均勻低密度是HSOS最常見的CT表現(xiàn)，本研究所有HSOS患者均存在上述兩種影像改變。而肝實質(zhì)內(nèi)不均勻強化是HSOS重要的影像學(xué)特征，其病理學(xué)基礎(chǔ)是肝小葉中心肝細胞壞死、中央靜脈周圍肝竇擴張出血造成血流回流障礙。因此在廣泛的肝實質(zhì)低密度的背景下，門靜脈期圍繞在門靜脈小分支周圍的散在或融合的不均勻“斑片狀”、“地圖狀”強化，同時隨著時間延遲強化范圍逐漸擴大[10]。有研究表明，“斑片狀”和“地圖狀”強化程度與HSOS臨床嚴重程度分級存在顯著相關(guān)性，同時也是診斷HSOS的敏感性指標[4]。

肝臟腫大也是HSOS常見影像表現(xiàn)，盡管其不具有特異性，但相較于慢性流出道阻塞或狹窄所致BCS而言，提示急性肝靜脈回流障礙導(dǎo)致肝細胞急性損傷，與肝臟淤血、肝細胞變性壞死相關(guān)，也可能是低蛋白血癥所致。同時，膽囊壁增厚也是由于靜脈血流阻力增加所致，而有別于膽囊炎導(dǎo)致的增厚和水腫。主肝靜脈變細作為HSOS影像診斷的一個重要特點，被研究者廣泛認同[11]。本研究發(fā)現(xiàn)75%的HSOS患者存在3支主肝靜脈的變細，Erturk等[12]認為肝右靜脈直徑<4.5 mm即高度提示HSOS，這歸結(jié)于嚴重的肝竇阻塞和靜脈回流障礙。同時，由于肝臟實質(zhì)腫脹和肝靜脈回流障礙，下腔靜脈肝臟段變細也是HSOS患者特有的影像學(xué)表現(xiàn)。

我們注意到部分病例以第二肝門為中心，圍繞3支主肝靜脈周圍的肝臟組織相對于其它肝臟組織呈強化改變，形狀如三葉草，稱“三葉草”強化征。其病理基礎(chǔ)可能歸咎于：3支主肝靜脈鄰近肝實質(zhì)內(nèi)有較多細小引流靜脈，仍呈現(xiàn)開放狀態(tài)，有血流灌注，血流動力學(xué)改變相對較小，而表現(xiàn)為相對正常強化[13]。

3.4 HSOS的鑒別診斷

HSOS和BCS作為最常見的兩種“竇后性”門靜脈高壓疾病，盡管兩者臨床表現(xiàn)和肝臟組織學(xué)特點存在相似，但也存在較為明顯的差異，其鑒別診斷如下。(1) 病因：HSOS多有明確服用“土三七”等含吡咯生物堿藥物或放化療等病史，呈急性肝損傷表現(xiàn)；而BCS多由于不明原因慢性肝硬化病史就診。(2) 臨床表現(xiàn)：HSOS病程短，以急性肝細胞損傷、膽汁阻塞和排泄障礙為臨床特點；而BCS病程相對較長，多以慢性肝硬化代償或失代償伴脾功能亢進為主。(3) 影像學(xué)特點：HSOS多以腹水、肝腫大、典型“地圖狀”不均勻強化及“三葉草”征為特征，同時主肝靜脈或下腔靜脈肝臟段變細，但是血流尚通暢；而BCS則多以肝硬化、脾臟腫大等慢性肝病影像表現(xiàn)為主，可見肝靜脈和(或)下腔靜脈明顯閉塞或狹窄，腹膜后奇或半奇靜脈等側(cè)支循環(huán)開放。

本研究不足之處：(1) 盡管所有HSOS患者均行活檢病理確診，但是BCS患者僅通過影像和臨床特征確診，未行病理活檢；(2) 影像學(xué)方法僅選擇臨床常規(guī)的CT平掃和增強，未能納入MRI影像分析，給HSOS綜合評估留有欠缺。

綜上所述，本研究歸納分析HSOS臨床特點和影像特征，強化臨床和影像醫(yī)師對HSOS疾病的認知。有“土三七”等藥物服用史；相關(guān)臨床實驗室指標提示急性肝細胞損傷和膽汁阻塞；典型CT影像特征：腹水、不均勻低密度、“地圖狀”不均勻強化、主肝靜脈和下腔靜脈肝臟段變細以及第二肝門處“三葉草”強化。以上服藥史、臨床實驗室特點和CT特征影像為臨床早期診斷提供充足依據(jù)。