方廣東，賈貝貝，陳長春，姜善雨

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院 新生兒科，江蘇 無錫 214002)

近年來，隨著早產(chǎn)極低及超低出生體重兒搶救數(shù)及搶救成功率的增加，與之相關(guān)的各種并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之增加，其中對預(yù)后影響較大的支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)越來越被NICU醫(yī)生所重視。由于極低出生體重BPD患兒需氧時間及住院時間長，再次住院率、反復(fù)呼吸道感染率及出院后死亡率均高，BPD已嚴重地影響了極低出生體重兒(very low birth weight infants, VLBWI)的近遠期預(yù)后。我們回顧性分析了本院2013年1月至2017年12月首次入住新生兒科的250例VLBWI(出生體重<1.5 kg)的臨床資料，探討VLBWI發(fā)生BPD的高危因素，提出有效的防治辦法。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月至2017年12月入住我院的發(fā)生BPD的132例早產(chǎn)VLBWI,去除2例因轉(zhuǎn)院后臨床資料不全的病例，剩下130例VLBWI作為BPD組；隨機選取同期住院的另外120例VLBWI作為非BPD組。納入標準：(1) 出生后2 h內(nèi)首次入住本院；(2) 胎齡<37周，出生體重<1.5 kg；(3) 持續(xù)28 d以上用氧且有肺部放射學(xué)異常證據(jù)的VLBWI診斷為VLBWI BPD[1]。排除標準：(1) 自動出院的患兒；(2) 出院時年齡<28 d的患兒；(3) 有染色體異常、先天性膈疝、嚴重先天性心臟病等先天性疾病的VLBWI；(4) 因轉(zhuǎn)院等原因致病例資料不全的患兒。

1.2 方法

本研究為回顧性研究，通過調(diào)閱醫(yī)院電子病歷查詢系統(tǒng)收集BPD組及非BPD組患兒的臨床資料，包括患兒一般情況(性別、胎齡、出生體重、是否為雙胎、Apgar評分)，有無胎膜早破，母體因素(主要為妊娠期并發(fā)癥)，是否無創(chuàng)輔助通氣及機械通氣，新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)發(fā)生情況，肺表面活性物質(zhì)使用情況，是否應(yīng)用興奮呼吸中樞藥物(包括咖啡因及氨茶堿)，是否存在感染、呼吸暫停、動脈導(dǎo)管未閉、貧血等情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料的單因素分析采用卡方檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 BPD發(fā)生率及一般資料

在同期共計451例住院VLBWI中有132例BPD患兒，VLBWI BPD的發(fā)生率為29.3%(132/451)。BPD組130例VLBWI中，胎齡25～33+1周，平均(28.67±1.49)周；年齡3～50 min ，平均(17.15±6.59)min；出生體重650～1 490 g，平均(1 123.65±200.44)g；應(yīng)用激素治療10例，應(yīng)用利尿劑治療27例；治療后因早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變轉(zhuǎn)院治療12例；1例攜氧出院。非BPD組120例VLBWI，胎齡27+6～36+2周，平均(31.10±1.76)周；年齡5～80 min，平均(17.41±8.97)min；出生體重980～1 490 g ，平均(1 303.00±135.31)g。

2.2 兩組VLBWI相關(guān)臨床資料比較

單因素分析顯示，性別、胎齡小、出生體重、1分鐘Apgar評分、5分鐘Apgar評分、發(fā)生NRDS、應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)、應(yīng)用興奮呼吸中樞藥(咖啡因或氨茶堿)、無創(chuàng)輔助通氣、機械通氣、合并動脈導(dǎo)管未閉、合并感染(包括宮內(nèi)感染及院內(nèi)感染)、并發(fā)呼吸暫停、合并貧血是VLBWI發(fā)生BPD的相關(guān)因素(均P<0.05)，見表1。

表1 BPD組與非BPD組VLBWI各項觀察指標比較

2.3 多因素Logistic回歸分析

基于單因素分析結(jié)果，進一步采用Logistic回歸分析進行多因素分析(賦值非BPD=0、BPD=1)。結(jié)果顯示，男性、胎齡小、低出生體重、機械通氣、發(fā)生NRDS、并發(fā)呼吸暫停是VLBWI發(fā)生BPD的危險因素(均P<0.05)，見表2。

表2 影響VLBWI BPD的多因素分析

3 討 論

隨著新生兒重癥監(jiān)護技術(shù)的快速發(fā)展，救治存活的小胎齡極低及超低出生體重早產(chǎn)兒數(shù)明顯增加，對VLBWI預(yù)后產(chǎn)生重要影響的并發(fā)癥BPD的發(fā)生率越來越高[2]。BPD不僅影響小胎齡極低及超低出生體重兒的近期預(yù)后，也很大程度地影響其遠期預(yù)后，包括對心肺功能的影響及后期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生[3- 4]。

本研究發(fā)現(xiàn)男性、胎齡小、低出生體重、并發(fā)呼吸暫停是VLBWI BPD發(fā)生的獨立危險因素。Stevenson等[5]研究證實了男性是VLBWI BPD發(fā)生的危險因素；另有臨床研究發(fā)現(xiàn)女性是胎齡30周以下早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的保護性因素[6]。本研究結(jié)論與此一致，但是這其中的機制尚不清楚，可能與不同性別之間本身存在的包括生理、激素分泌差異等因素有關(guān)。動物實驗發(fā)現(xiàn)BPD小鼠模型中雌雄小鼠在肺基因表達上存在差異[7]，這可能部分解釋了性別對BPD發(fā)生的影響。既往國內(nèi)的臨床研究[8- 9]顯示，出生胎齡越小BPD的發(fā)病率越高，本研究得出的胎齡小是VLBWI BPD發(fā)生的危險因素的結(jié)論與之吻合?？赏ㄟ^加強圍生期保健、積極防治宮內(nèi)感染等措施來減少小胎齡極低及超低出生體重兒的發(fā)生，對于小胎齡(<34周)早產(chǎn)兒，在出生前為確保能應(yīng)用完一個療程的糖皮質(zhì)激素，可建議產(chǎn)科醫(yī)生短時期應(yīng)用孕酮來推遲分娩時間[1]。與既往研究[10- 11]結(jié)果不同，我們發(fā)現(xiàn)并發(fā)呼吸暫停是VLBWI BPD發(fā)生的獨立危險因素，其原因除考慮與引起呼吸暫停本身的疾病[如呼吸窘迫綜合征(RDS)、感染等因素]有關(guān)外，也與VLBWI發(fā)生呼吸暫停后用氧及機械通氣使原本不成熟的肺損傷機會增加有關(guān)，可通過在原有呼吸支持治療(也可沒有呼吸支持)的基礎(chǔ)上于生后早期(24～48 h)應(yīng)用興奮呼吸中樞的藥物咖啡因來預(yù)防和減少呼吸暫停的發(fā)生，治療效果不理想時可增加咖啡因用量[12]，以減少BPD的發(fā)生或減輕其嚴重程度。

本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用機械通氣、發(fā)生NRDS是極低及超低出生體重兒BPD發(fā)生的獨立危險因素，與既往研究[10]結(jié)果相同。由于有創(chuàng)的機械通氣能通過氣壓傷和容量傷來損傷極低及超低出生體重兒原本發(fā)育不成熟的肺毛細血管內(nèi)皮和基底膜，導(dǎo)致液體、蛋白質(zhì)和血液外滲到氣道、肺泡和肺間質(zhì)，致肺表面活性物質(zhì)減少和炎癥反應(yīng)[13]；并可引起肺的異常修復(fù)和肺組織重塑，降低其順應(yīng)性，影響氣體交換，增加呼吸支持的需求，造成惡性循環(huán)，從而易導(dǎo)致BPD的發(fā)生[14]。由于患NRDS的VLBWI對氧氣(包括氧氣濃度及用氧時間)、呼吸支持的要求高，增加了本身不成熟的肺受到高濃度氧、氣壓傷或容量傷的損傷機會，更易發(fā)生BPD。為減少機械通氣及NRDS相關(guān)BPD的發(fā)生，對有早產(chǎn)風(fēng)險(尤其是孕齡24～34周)的產(chǎn)婦產(chǎn)前使用激素，以促胎肺成熟、提高肺功能，可顯著降低VLBWI RDS的發(fā)生率和死亡率[15- 16]。產(chǎn)房復(fù)蘇時可優(yōu)先選擇有呼氣末正壓的T型復(fù)蘇器、空氧混合儀進行復(fù)蘇，以減輕壓力、高氧對VLBWI的肺損傷，可減少機械通氣應(yīng)用或縮短應(yīng)用時間。在VLBWI出現(xiàn)呼吸困難后應(yīng)盡早使用無創(chuàng)輔助通氣，可減少肺表面活性物質(zhì)的消耗，能減少RDS的發(fā)生或降低其嚴重程度；如有RDS證據(jù)，早期可采用LISA(less invasive surfactant administration)技術(shù)使用肺表面活性物質(zhì)，可同時聯(lián)合應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)及布地奈德[17- 18]，以降低VLBWI RDS嚴重程度、應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)過程中氣管插管對氣道的損傷及減少機械通氣的應(yīng)用[19- 20]。Meta分析顯示，應(yīng)用無創(chuàng)輔助通氣比應(yīng)用氣管插管機械通氣的VLBWI發(fā)生BPD的概率要低[21]，所以，呼吸支持時首選無創(chuàng)通氣模式。在難以避免應(yīng)用有創(chuàng)機械通氣時，可選擇有創(chuàng)機械通氣模式中溫和的通氣模式(如容量控制模式或壓力控制、容量限制的有創(chuàng)通氣模式)，以減少有創(chuàng)機械通氣所致肺損傷，可選擇早期聯(lián)合應(yīng)用布地奈德(吸入)及咖啡因以減少機械通氣應(yīng)用時間[22- 23]。同時要注意的是，在給予呼吸支持時要提供足夠的呼吸支持力度，不能因為呼吸支持力度不夠而消耗患兒太多的熱卡，從而影響肺的發(fā)育。對于長時間(>2周)不能撤離呼吸機的患兒，在控制感染的基礎(chǔ)上可應(yīng)用小劑量的激素(地塞米松)以幫助撤離呼吸機[24]。對于已發(fā)生BPD依賴呼吸機的患兒，大多伴有肺部感染，必須要爭取撤離呼吸機才能達到治療的目的，在積極控制感染的同時，可選擇無創(chuàng)高頻通氣模式過渡來提高撤機成功率；同時也要考慮到氣道發(fā)育異常、并發(fā)肺不張、嚴重肺水腫等因素致呼吸機依賴的可能，要意識到氣道疾病是造成嚴重肺部及心臟疾病的一個重要原因，會延長BPD的病程，可通過行肺部超聲[25]、支氣管鏡等檢查助診。

由于VLBWI BPD的發(fā)生與多種因素有關(guān)，目前臨床上在VLBWI發(fā)生BPD時很難找到一種對其防治明顯有效的手段，仍需我們?nèi)ゲ粩嗵剿?、總結(jié)、發(fā)現(xiàn)一些新的防治VLBWI BPD的方法。有學(xué)者提出早期(生后7 d)檢測血漿轉(zhuǎn)化生長因子和骨形成蛋白能早期預(yù)測BPD[26]，為我們更好地防治BPD贏得了時間；也有學(xué)者提出給予產(chǎn)房肺復(fù)張、補充l-瓜氨酸[27]、干細胞治療[28]等方法來防治BPD，盡管它們的安全性、實際可行性及有效性尚需臨床進一步驗證，但這些措施和方法為VLBWI的BPD防治提供了新思路?？傊?，VLBWI BPD不是單純的肺疾病，而是一種多系統(tǒng)疾病，各系統(tǒng)間的相互作用影響其發(fā)生與預(yù)后，因此研究極低出生體重早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的高危因素，探討其防治措施，對改善其預(yù)后有重要意義。