李漢林 仇雪梅 梁瀛 潘曈 彭志優(yōu) 周瓊 裴重剛

正常眼壓性青光眼(normal tension glaucoma,NTG)是一種病因未明的嚴(yán)重高致盲性眼病，發(fā)病隱匿，診治困難，一旦患者自覺(jué)癥狀明顯時(shí)視野損害已相當(dāng)嚴(yán)重，其特點(diǎn)在于眼底和視野出現(xiàn)特征性青光眼損害，而眼壓始終保持正常的一種臨床狀態(tài)。近年來(lái)NTG的發(fā)病率在我國(guó)呈逐年上升及老齡化趨勢(shì)[1]，60歲以上老年人青光眼發(fā)病率為4.8%；其中61%為NTG[2-4]，對(duì)于NTG的防治研究工作顯得尤為重要。光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一種近年發(fā)展起來(lái)的新型無(wú)創(chuàng)血管成像技術(shù)[5-8]，能以高分辨率顯示和量化視盤的微血管結(jié)構(gòu)，可定量測(cè)量視盤及其周圍視網(wǎng)膜的血管密度，是目前檢測(cè)青光眼視盤局部微循環(huán)的新方法，國(guó)內(nèi)外對(duì)NTG視盤OCTA表現(xiàn)的觀察和研究目前還比較缺乏。因此，本研究利用OCTA觀察NTG視盤區(qū)血管密度的改變以及探討其與NTG臨床分期指標(biāo)的相關(guān)性，一方面有助于加深對(duì)NTG發(fā)病機(jī)制和病理變化的理解，另一方面通過(guò)定量指標(biāo)的測(cè)量評(píng)估病情的嚴(yán)重程度，同時(shí)評(píng)價(jià)OCTA作為一種新的無(wú)創(chuàng)性血管成像技術(shù)在NTG診斷和隨訪中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性病例對(duì)照研究。收集2019年1月至2020年5月在我院眼科確診的30例NTG患者，其中男15例、女15例，年齡(60.17±6.32)歲；同期選擇30位年齡、性別、體質(zhì)量、血壓及受教育程度匹配的健康志愿者為對(duì)照組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，遵守赫爾辛基宣言，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。所有受試者均進(jìn)行詳細(xì)的病史采集、眼科常規(guī)檢查、前房角鏡、中央角膜厚度、眼軸、超聲生物顯微鏡、OCTA、眼底照相及電腦視野檢查等。NTG組入選標(biāo)準(zhǔn)：未經(jīng)抗青光眼藥物治療雙眼24 h眼壓均小于21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)；前房角開(kāi)放；特征性的青光眼視盤損害；與視神經(jīng)損害一致的典型青光眼性視野丟失；無(wú)引起視盤、視野改變的其他眼病和全身疾病。NTG組按照改良HAP(Hodapp-Anderson-parrish)系統(tǒng)進(jìn)行臨床分期以判斷NTG的臨床嚴(yán)重程度[9]：0期：視野平均缺損(mean deviation,MD)值為0～<0.01 dB；1期(早期)：MD值為-0.01～-6.00 dB；2期(中期)：MD值為>-6.00～-12.00 dB；3 期(進(jìn)展期)：MD值為>-12.00～-20.00 dB；4期(嚴(yán)重期)：MD值為>-20.00 dB；5期(終末期)：Humphrey視野檢測(cè)未檢測(cè)到歸因于中央暗點(diǎn)的視野或與NTG相關(guān)的視敏度小于20/200。根據(jù)改良HAP系統(tǒng)，NTG組分期情況如下：0期 1例，1期 6例，2期5例，3期7例，4期9例，5期2例。

1.2 方法

1.2.1 OCTA掃描視盤區(qū)本研究中所有對(duì)象均使用OCTA(Optovue.Inc.Fremont,CA,美國(guó))血管成像系統(tǒng)進(jìn)行4.5 mm×4.5 mm的Angio Disc標(biāo)準(zhǔn)量化程序?qū)σ暠P區(qū)域進(jìn)行掃描。檢查均在上午9點(diǎn)至11點(diǎn)期間進(jìn)行，檢查前12 h不能攝取咖啡因，均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富眼科醫(yī)師完成。被檢者保持坐位，下頜置于下頜托上，額頭頂住額靠，被測(cè)眼凝視內(nèi)固視燈，檢查者通過(guò)監(jiān)視屏對(duì)被檢者的注視和掃描情況進(jìn)行調(diào)整，每次掃描需要在3 s內(nèi)完成圖像采集。掃描程序選擇視盤高清血流成像模式，以視盤為中心，范圍4.5 mm×4.5 mm進(jìn)行掃描，獲取視盤區(qū)域血管分布情況。根據(jù)信號(hào)強(qiáng)度值確定血管圖像質(zhì)量，當(dāng)信號(hào)強(qiáng)度值小于50時(shí)需重新掃描或排除該受試對(duì)象，無(wú)運(yùn)動(dòng)偽影、玻璃體漂浮物的高質(zhì)量圖像才能被選入分析。使用設(shè)備自帶軟件自動(dòng)測(cè)量分析得到視盤區(qū)測(cè)量范圍內(nèi)血管參數(shù)[10]，像素標(biāo)準(zhǔn)比在0.9～1.0的區(qū)域代表視盤大血管(即視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈)，小血管(即視網(wǎng)膜毛細(xì)血管)為0.7～0.9，無(wú)血管區(qū)為0.0～0.3，其余代表毛細(xì)血管間隙[11]。本研究所用OCTA參數(shù)為4.5 mm×4.5 mm掃描范圍內(nèi)的血管面積所占掃描面積的比例(即視盤區(qū)域血管密度)，包括大血管密度(%)、毛細(xì)血管密度(%)、全區(qū)域血管密度(%)、毛細(xì)血管間隙密度(%)和無(wú)血管區(qū)密度(%)，以此來(lái)觀察和評(píng)估NTG視盤區(qū)域血管密度和結(jié)構(gòu)損傷情況。

1.2.2 電腦視野檢查數(shù)據(jù)采集與臨床分期采用Humphrey-750i型自動(dòng)視野計(jì)進(jìn)行檢查，所有受檢者均由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的操作者指導(dǎo)完成。所有受檢者均有一次以上的自動(dòng)視野檢查經(jīng)歷，以排除視野學(xué)習(xí)效應(yīng)所造成的誤差。檢查前24 h停用一切影響眼壓及瞳孔的藥物，先在暗室中適應(yīng)5～10 min，自然瞳孔狀態(tài)下接受檢查，調(diào)節(jié)工作臺(tái)及下頜托高度，指導(dǎo)受檢者自然直立端坐位，下頜置于下頜托，前額緊貼額靠，處于舒適自然狀態(tài)。注意操作前使受檢眼獲得最佳矯正視力，如有屈光不正者將矯正鏡片放于受檢眼前矯正視力后再行視野檢查。檢測(cè)方法采用SITA-Standard統(tǒng)計(jì)分析策略，并選用III號(hào)白色視標(biāo)，背景光亮度31.5 asb，刺激時(shí)間0.1～0.2 s。每個(gè)視野檢查鼻側(cè)30°，顳側(cè)及上下方各24°的中心76個(gè)檢測(cè)點(diǎn)。固視丟失率<20%、假陽(yáng)性率<15%、假陰性率<20%認(rèn)為結(jié)果可靠，所有檢測(cè)位點(diǎn)實(shí)際上所檢測(cè)得到的閾值平均數(shù)與同年齡正常組平均數(shù)之間的差值顯示整個(gè)視野比正常平均偏離多少，即為視野MD值，按HAP系統(tǒng)對(duì)NTG進(jìn)行臨床分期。

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般資料和視野檢測(cè)指標(biāo)對(duì)比兩組間研究對(duì)象年齡、性別、體質(zhì)量、血壓、受教育程度、眼壓比較，差異均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，而最佳矯正視力、視野MD比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.001)(見(jiàn)表1)。

表1 NTG組與對(duì)照組一般資料和視野檢測(cè)指標(biāo)的比較

2.2 兩組間OCTA掃描視盤區(qū)血管密度參數(shù)的對(duì)比兩組間OCTA各血管密度參數(shù)分析顯示，NTG組大血管、毛細(xì)血管和全區(qū)域血管密度較對(duì)照組均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.01)；而其毛細(xì)血管間隙密度和無(wú)血管區(qū)密度均顯著高于對(duì)照組(均為P<0.01) (見(jiàn)表2、圖1)。

表2 OCTA檢查NTG組與對(duì)照組視盤區(qū)各血管密度參數(shù)比較

圖1 OCTA檢查兩組視盤區(qū)血管密度圖 A：NTG組；B：對(duì)照組

2.3 NTG組視盤區(qū)血管密度參數(shù)與青光眼臨床分期的相關(guān)性分析NTG組視盤區(qū)血管密度均與其臨床分期具有相關(guān)性(r大血管=-0.357、r毛細(xì)血管=-0.965、r全區(qū)域血管=-0.643、r毛細(xì)血管間隙=0.538、r無(wú)血管區(qū)=0.706，均為P<0.001)，其中視盤區(qū)毛細(xì)血管密度與臨床分期具有最強(qiáng)正相關(guān)性(r=0.965，P<0.001)，而視盤區(qū)大血管密度與臨床分期具有最弱相關(guān)性(r=0.357，P<0.001)(見(jiàn)圖2)。

圖2 NTG組視盤區(qū)血管密度參數(shù)與青光眼臨床分期的相關(guān)性分析

3 討論

NTG是一種慢性、進(jìn)行性視神經(jīng)損害的高致盲眼病，作為一種特殊類型的青光眼，NTG的早發(fā)現(xiàn)、早診斷一直是其防治工作的重點(diǎn)與難點(diǎn)，臨床上多數(shù)患者就診時(shí)已出現(xiàn)不可逆的青光眼性視神經(jīng)病變。目前對(duì)其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，國(guó)內(nèi)外對(duì)NTG的有效診斷及病因爭(zhēng)議頗多，沒(méi)有形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于NTG特征性視神經(jīng)損害的主要因素，除病理性眼壓升高外，不少學(xué)者提出了血管缺血學(xué)說(shuō)。隨著眼部血流測(cè)量方法的飛速發(fā)展，青光眼患者眼內(nèi)血流減少的發(fā)現(xiàn)為青光眼血流異常學(xué)說(shuō)提供了可靠的證據(jù)支持，也逐漸得到臨床學(xué)者們更多的關(guān)注與研究。目前利用OCTA進(jìn)行形態(tài)學(xué)研究作為新興技術(shù)已成為現(xiàn)在影像學(xué)研究的熱點(diǎn)，以其無(wú)創(chuàng)、敏感、客觀、準(zhǔn)確、可重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)被用于青光眼的研究中，因此利用OCTA可以精確顯示眼底組織形態(tài)、結(jié)構(gòu)細(xì)微變化，用于研究NTG視盤血管特征性結(jié)構(gòu)改變，從而發(fā)現(xiàn)NTG患者與正常人之間的差異，用于尋找早期NTG患者解剖結(jié)構(gòu)上的變化，并分析NTG視盤區(qū)域血管密度與青光眼臨床分期的相關(guān)性，有利于更好地認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)，可以作為探討NTG早期診斷和分析NTG內(nèi)在病理改變的有效工具。

近年來(lái)，許多學(xué)者認(rèn)為青光眼的進(jìn)展與血液灌注的變化有關(guān)，隨著OCTA 的問(wèn)世，為復(fù)雜眼部血管系統(tǒng)的研究提供了新的可靠工具。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于此方面的研究對(duì)象均選擇開(kāi)角型青光眼患者，而本研究采用OCTA對(duì)30例NTG組患者和30位匹配的健康對(duì)照組志愿者進(jìn)行眼部視盤區(qū)域血管密度掃描檢查。OCTA能夠在短時(shí)間內(nèi)獲得視盤和視網(wǎng)膜的血管影像，與傳統(tǒng)的OCT相比，OCTA的分辨率更高、掃描速度更快，同時(shí)具有實(shí)時(shí)和無(wú)創(chuàng)性檢查的優(yōu)勢(shì)，通過(guò)特殊測(cè)量軟件可定量測(cè)量視盤及其周圍視網(wǎng)膜的血管密度，是目前檢測(cè)青光眼視盤局部微循環(huán)的新方法，使得更早一步發(fā)現(xiàn)青光眼成為可能[12-15]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，NTG組視盤區(qū)域血管密度明顯下降，并且隨著病情進(jìn)展而加重，提示隨著疾病的加重視盤周圍血管密度和全區(qū)域血管密度均逐漸減小，有研究顯示隨著疾病的加重視網(wǎng)膜深層血管密度也減小[16-20]，提示該處血供不足，視神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)匱乏，功能逐漸缺失，結(jié)果也提示高眼壓并非影響青光眼的唯一因素，血管功能改變可能是青光眼視神經(jīng)損害另一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。在NTG組視盤區(qū)域血管密度檢測(cè)參數(shù)與青光眼臨床分期相關(guān)性分析中，視盤區(qū)毛細(xì)血管密度顯示出最強(qiáng)的相關(guān)性，提示作為評(píng)價(jià)NTG視盤損傷和疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，視盤區(qū)毛細(xì)血管密度可能會(huì)更加準(zhǔn)確，由此我們推測(cè),反映NTG視神經(jīng)結(jié)構(gòu)變化的指標(biāo)與視盤毛細(xì)血管密度應(yīng)該存在某種對(duì)應(yīng)關(guān)系，對(duì)視盤毛細(xì)血管密度的觀察及追蹤記錄可預(yù)測(cè)及評(píng)估NTG早期的視盤結(jié)構(gòu)損傷并監(jiān)測(cè)病情的進(jìn)展，對(duì)于指導(dǎo)用藥、是否手術(shù)及術(shù)式的選擇均有重要的參考價(jià)值，可開(kāi)啟NTG評(píng)估的新模式。在我國(guó)，該技術(shù)的應(yīng)用還處于初級(jí)階段，目前尚無(wú)視盤區(qū)毛細(xì)血管密度的正常參考值，檢查過(guò)程中眾多因素會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，研究樣本量小，缺乏對(duì)NTG患者動(dòng)態(tài)研究等均存在一定局限性，需要在今后的臨床研究中增加樣本量，進(jìn)一步加強(qiáng)規(guī)范和去除不利因素，以獲取更可靠的結(jié)果。

綜上所述，OCTA可方便無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)NTG視盤結(jié)構(gòu)和功能變化，成為探討NTG患者的病理生理基礎(chǔ)的一種新的研究方法，NTG視盤結(jié)構(gòu)參數(shù)的改變與其臨床分期具有良好的相關(guān)性，可以作為潛在無(wú)創(chuàng)嚴(yán)重程度的疾病指標(biāo)，有望為NTG臨床早期診斷、干預(yù)治療及預(yù)后判斷提供無(wú)創(chuàng)影像學(xué)診斷支持，在NTG的診斷和隨訪中均具有重要意義。