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一種基于聚乳酸-聚組氨酸的新型口服藥物遞送載體

2020-12-09 10:58:12易翠翠馬夢(mèng)雅吳超慧王金鳳張振中任雪玲
功能高分子學(xué)報(bào) 2020年6期
關(guān)鍵詞:兩親性載體熒光

易翠翠, 馬夢(mèng)雅, 吳超慧, 王金鳳, 張振中, 任雪玲

(鄭州大學(xué) 1. 藥物研究院; 2. 河南省腫瘤重大疾病靶向治療與診斷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450001)

化學(xué)藥物治療(簡(jiǎn)稱化療)是目前腫瘤治療的主要手段[1]。盡管口服給藥具有攜帶和服用方便,患者順應(yīng)性好等優(yōu)點(diǎn)[2],但是由于大多數(shù)抗腫瘤藥物屬于疏水性分子,不僅在水中溶解度低,而且在胃腸道環(huán)境中不穩(wěn)定,導(dǎo)致口服藥物后血藥濃度和生物利用度低,限制腫瘤治療效果。同時(shí),化療藥物副作用強(qiáng),容易產(chǎn)生耐藥性[3,4]。因此設(shè)計(jì)并構(gòu)建安全、高效的口服藥物遞送載體以提高化療藥物的溶解性和生物利用度,降低化療藥物毒副作用,提高化療藥物治療效率,對(duì)于腫瘤治療具有重要意義。

兩親性嵌段共聚物是由親水和疏水兩個(gè)不同鏈段組成的一類高分子共聚物,在藥物遞送領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前景[5]。一方面,這類藥物載體可以在水溶液中自組裝,疏水性的內(nèi)核或?qū)訝罱Y(jié)構(gòu)可以高效包載疏水性藥物,從而有效改善藥物溶解性;另一方面,藥物載體可以降低機(jī)體對(duì)藥物的降解和清除作用,提高藥物的生物利用度[6],通過改變共聚單體的線性長(zhǎng)度可調(diào)節(jié)藥物的釋放速率,延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間,減少給藥次數(shù)[7]。但是,兩親性嵌段共聚物大多數(shù)應(yīng)用于靜脈給藥,在口服藥物遞送中因苛刻的胃腸道環(huán)境使其穩(wěn)定性下降[8]。因此,本文希望設(shè)計(jì)并制備一種新型的口服藥物遞送載體,以期增強(qiáng)化療藥物的生物利用度,減少給藥頻次,降低毒副作用,提高治療效果。

聚乳酸(PLA)是美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)的生物降解醫(yī)用材料,也是兩親性嵌段共聚物常用的疏水性鏈段,具有無毒、無刺激性、可生物降解吸收的特點(diǎn),常用于藥物載體之一[9,10]。PLA分子鏈中含有酯鍵,易水解產(chǎn)生乳酸、水和二氧化碳,導(dǎo)致載體所在微環(huán)境酸性增強(qiáng),從而影響所載藥物的穩(wěn)定性[11,12]。為改善PLA作為載體材料存在的缺點(diǎn),通常使用其他材料對(duì)其進(jìn)行改性。聚組氨酸(PLH)是一種具有良好生物相容性的高分子聚合物,在藥物遞送領(lǐng)域具有重要應(yīng)用前景[13]。PLH咪唑環(huán)的不飽和氮原子上有一對(duì)孤電子對(duì),解離常數(shù)(pKa)為6.5,可通過質(zhì)子-脫質(zhì)子作用實(shí)現(xiàn)親疏水性的轉(zhuǎn)變而具有兩親性特征。在低于pKa條件下,PLH由疏水性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性[14,15],可作為藥物載體的親水端。目前,PLH常用作藥物載體的疏水端,而其作為親水端的研究尚鮮見報(bào)道。

本文設(shè)計(jì)了一種基于PLA-PLH的新型藥物遞送載體,對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征;然后以2-甲氧基雌二醇(2-ME)作為模型藥物,以結(jié)腸癌細(xì)胞株CT26為腫瘤細(xì)胞模型考察PLA-PLH/2-ME納米粒的細(xì)胞攝取、細(xì)胞毒性和細(xì)胞遷移;最后在動(dòng)物水平考察其口服后的體內(nèi)分布情況,探討其作為口服藥物遞送載體的可行性。結(jié)果表明:PLA與PLH通過酰胺鍵連接形成嵌段聚合物,在弱酸性條件下,PLA作為疏水端,PLH可作為親水端,自組裝形成納米粒子;同時(shí)PLH降解產(chǎn)生的小分子組氨酸能夠中和PLA載體降解所產(chǎn)生的酸性物質(zhì),緩解單一PLA降解所導(dǎo)致的局部pH過低現(xiàn)象。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料和試劑

2-ME(純度≥99.5%):鄭州大學(xué)藥物研究院提供;PLA(Mw=5×103):濟(jì)南岱罡生物科技有限公司;L-組氨酸鹽酸鹽(His·HCl)、2,4-二硝基氟苯、氯甲酸芐酯(CBZ-Cl)、亞硫酰氯(SOCl2)、正己胺:分析純,上海麥克林試劑有限公司;四氫呋喃(THF)、N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)、1,4-二氧六環(huán):分析純,上海阿拉丁生化科技股份有限公司;β-巰基乙醇:分析純,美國(guó)Genview公司;異硫氰酸熒光素(FITC):分析純,美國(guó)Sigma公司;熒光染料1,1'-二十八烷基-3,3,3',3'-四甲基吲哚并花青碘化物(DIR):北京中生瑞泰科技有限公司;氯仿、乙醚、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、鹽酸(HCl)、氫氧化鈉(NaOH)、碳酸氫鈉(NaHCO3):分析純,天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司。

小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞株CT26:鄭州大學(xué)藥物研究院保存;BALB/c小鼠:(18±2) g,無特定病原體(SPF)級(jí),雌性,河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,許可證號(hào)為SCXK(豫)2017-0001。

1.2 測(cè)試與表征

核磁共振分析儀(德國(guó)布魯克AVAVCE III型);傅里葉變換紅外光譜儀(日本島津RF-5301pc型):溴化鉀壓片,光譜掃描范圍500 ~4 000 cm-1;馬爾文納米粒度儀(英國(guó)馬爾文Nano-ZS90型):溶液體積為1 mL,25 ℃,平行掃描3次;熒光顯微鏡(日本Nikon Eclipse 80i型);酶標(biāo)儀(美國(guó)DYNEX Spectra MR型):波長(zhǎng)490 nm;小動(dòng)物活體成像儀(德國(guó)布魯克In Vivo FX PRO型)。

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 PLA-PLH的制備 PLA-PLH的合成路線如圖1所示,首先采用文獻(xiàn)[16~18]報(bào)道的酸酐開環(huán)反應(yīng)合成PLH,然后再與PLA縮合而成PLA-PLH。

圖1 PLA-PLH的合成路線Fig. 1 Synthetic route of PLA-PLH

cbz-His的合成:將 2.100 0 g His·HCl溶于 NaOH 溶液(25 mL,1 mol/L)中,0 ℃ 條件下,滴加 1.41 mL cbz-Cl,接著升至室溫繼續(xù)反應(yīng)2 h,然后向上述反應(yīng)體系中加入20 mL乙醚,反應(yīng)3 h后以鹽酸調(diào)節(jié)pH至產(chǎn)物析出,經(jīng)過濾、干燥得到白色固體cbz-His。

cbz-His(DNP)的合成:將0.500 0 g cbz-His與0.600 0 mg NaHCO3溶于10 mL蒸餾水中,在冰浴條件下,依次加入 NaOH 溶液(1.2 mL,0.5 mol/L),1 mL 2,4-二硝基氟苯(216 μL)的 1,4-二氧六環(huán)溶液,在 0 ℃ 攪拌反應(yīng) 8 h后,用鹽酸酸化析出沉淀,過濾、干燥得黃色固體cbz-His(DNP)。

His-NCA(DNP)的合成:將0.030 0 g cbz-His(DNP)溶于25 mL 無水THF 中,加入10 μL SOCl2,室溫反應(yīng)40 min后,加入過量無水乙醚以沉淀產(chǎn)物,經(jīng)過濾、真空干燥得到His-NCA(DNP)。

PLH(DNP)的合成:將 0.020 0 g His-NCA(DNP)溶于 30 mL 無水 DMF中,加入 5 μL 引發(fā)劑正己胺,在氮?dú)獗Wo(hù)下室溫反應(yīng)72 h后,以鹽酸酸化析出沉淀,經(jīng)過濾、干燥得黃色固體PLH(DNP)。

PLA-PLH(DNP)的合成:將 1.000 0 g PLA 溶于 50 mL CHCl3中,加入 0.115 0 g NHS、0.192 0 g EDC·HCl,室溫、氮?dú)獗Wo(hù)下攪拌反應(yīng)4 h后,向上述反應(yīng)體系中加入0.756 0 g PLH(DNP),室溫反應(yīng)48 h后,反應(yīng)液先用DMSO透析3 d,再用超純水透析3 d,凍干即得產(chǎn)物PLA-PLH(DNP)。

PLA-PLH的合成:稱取0.500 0 g PLA-PLH(DNP)溶于20 mL DMF中,加入7.5 mL β-巰基乙醇,在氮?dú)獗Wo(hù)下,室溫反應(yīng)24 h,將反應(yīng)液用超純水透析72 h,冷凍干燥即得目標(biāo)產(chǎn)物PLA-PLH,轉(zhuǎn)化率為26%,產(chǎn)率為17%。

1.3.2 PLA-PLH/2-ME的制備 將藥物2-ME(激發(fā)波長(zhǎng)為290 nm,發(fā)射波長(zhǎng)為 318 nm)與藥物載體PLA-PLH以不同質(zhì)量比(0.2∶1、0.4∶1、0.6∶1、0.8∶1、1.0∶1)溶于 DMSO。隨后,在攪拌條件下,將上述混合溶液緩慢滴加到pH=6.5的超純水中。最后,經(jīng)透析、冷凍干燥得到PLA-PLH/2-ME,其制備示意圖如圖2所示。稱取5 mg PLA-PLH/2-ME納米粒,用甲醇溶解,定容至25 mL,經(jīng)超聲裂解、超速離心分離得到上清液,采用熒光分光光度計(jì)測(cè)定熒光強(qiáng)度。按下列公式分別計(jì)算包封率(RE)與載藥量(RL):

圖2 PLA-PLH在水溶液中的自組裝Fig. 2 Self-assembly of PLA-PLH in aqueous solution

1.3.3 PLA-PLH的體外細(xì)胞攝取 參照PLA-PLH/2-ME的制備方法制備PLA-PLH/FITC(FITC與PLA-PLH的質(zhì)量比為0.6∶1)。將對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的CT26細(xì)胞接種于12孔板中(每孔1.5×105個(gè)),常規(guī)培養(yǎng)過夜,移除舊培養(yǎng)基,更換為含有PLA-PLH/FITC的培養(yǎng)基,同時(shí)設(shè)置FITC對(duì)照組,每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔。繼續(xù)培養(yǎng)8 h后,棄去上清液,磷酸鹽緩沖溶液洗滌3次,采用熒光顯微鏡觀察熒光分布情況。

1.3.4 PLA-PLH/2-ME的細(xì)胞抑制率 將對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的CT26細(xì)胞接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(每孔5.0×103個(gè))培養(yǎng)至細(xì)胞匯合度約為80%,棄去原培養(yǎng)基,加入含有PLA-PLH/2-ME納米粒(2-ME濃度分別為2.5、5.0、10、20、40、80、160 μmol/L,2-ME與 PLA-PLH的質(zhì)量比為 0.6∶1)的培養(yǎng)基,同時(shí)設(shè)置 2-ME對(duì)照組,每個(gè)濃度設(shè)5個(gè)復(fù)孔。培養(yǎng)48 h后,每孔加入20 μL噻唑藍(lán)(5 mg/mL),置于培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)4 h,棄去上清液,每孔再加入150 μL的DMSO,低速振蕩(1.0×102r/min)至孔內(nèi)紫色結(jié)晶溶解完全,采用酶標(biāo)儀測(cè)定490 nm波長(zhǎng)處的吸光度[19],計(jì)算細(xì)胞抑制率(RI)并進(jìn)行顯著性分析(**P<0.01, ***P<0.001)。

1.3.5 PLA-PLH/2-ME抑制細(xì)胞遷移 將對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的CT26細(xì)胞接種于12孔細(xì)胞培養(yǎng)板,每孔2.0×105個(gè),培養(yǎng)至細(xì)胞匯合度約為80%,用10 μL槍頭在細(xì)胞板底部劃出一條筆直的橫線,磷酸鹽緩沖溶液洗滌,除去漂浮細(xì)胞,加入含有PLA-PLH/2-ME(2-ME濃度為80 μmol/L,2-ME與PLA-PLH質(zhì)量比為0.6∶1)的培養(yǎng)基,同時(shí)設(shè)置2-ME對(duì)照組和NC對(duì)照組,置于CO2培養(yǎng)箱繼續(xù)培養(yǎng)至特定時(shí)間(0、12、24、36 h)于顯微鏡下觀察細(xì)胞遷移情況并拍照。

1.3.6 PLA-PLH的體內(nèi)組織分布 按照PLA-PLH/2-ME的制備方法制備PLA-PLH/DIR(m (DIR)/m (PLAPLH)=0.6∶1),DIR載藥量為33.7%。分別將DIR、PLA-PLH/DIR(DIR質(zhì)量濃度為1.00 mg/mL)按每只小鼠200 μL的劑量,經(jīng)口飼喂BALB/C小鼠,隨后在不同時(shí)間點(diǎn)(1、8、24 h)用小動(dòng)物活體成像儀拍照,并在24 h脫頸處死小鼠,解剖主要臟器(心、肝、脾、肺、腎、胸腺與結(jié)腸),觀察熒光分布情況。

2 結(jié)果與討論

2.1 PLA-PLH的結(jié)構(gòu)表征

反應(yīng)原料、中間體及目標(biāo)產(chǎn)物的FT-IR譜圖如圖3所示。與His·HCl相比,cbz-His的FT-IR譜圖中,3 412 cm-1處的氨基伸縮振動(dòng)峰消失,并新增了1 738 cm-1處的羰基伸縮振動(dòng)峰,說明cbz-His制備成功。與cbz-His相比,cbz-His(DNP)的FT-IR譜圖在2 930 cm-1處出現(xiàn)了苯環(huán)的伸縮振動(dòng)峰,說明cbz-His(DNP)制備成功。與 cbz-His(DNP)相比,His-NCA(DNP)的譜圖出現(xiàn)了羰基峰(1 785 cm-1),證明 His-NCA(DNP)的合成。與 His-NCA(DNP)相比,在 PLH(DNP)的譜圖上觀察到酸酐羰基峰(1 785 cm-1)的消失,證明 PLH(DNP)的合成。與PLH(DNP)相比,PLA-PLH(DNP)的FT-IR譜圖中,在3 442 cm-1處出現(xiàn)了PLH(DNP)的氨基伸縮振動(dòng)峰,在1 631 cm-1處出現(xiàn)了苯環(huán)的伸縮振動(dòng)峰,且在 1 759 cm-1處出現(xiàn)了羰基伸縮振動(dòng)峰,證明PLA-PLH(DNP)合成成功。PLA-PLH的FT-IR譜圖與PLA-PLH(DNP)相比并沒有明顯變化,需要進(jìn)一步進(jìn)行核磁表征。

圖3 樣品的紅外光譜圖Fig. 3 FT-IR spectra of samples

樣品的1H-NMR表征結(jié)果如圖4所示。與PLA相比,PLA-PLH(DNP)在化學(xué)位移8~9處出現(xiàn)了新質(zhì)子峰,PLA-PLH(DNP)在4~5處出現(xiàn)了CH—NH—CO的質(zhì)子峰,表明成功合成PLA-PLH(DNP)。在PLA-PLH的1H-NMR譜圖中,可以明顯看到在8~9處2,4-二硝基氟苯基團(tuán)峰消失,證明脫保護(hù)成功。1H-NMR進(jìn)一步驗(yàn)證FT-IR結(jié)果,表明PLA-PLH成功合成。

2.2 PLA-PLH的粒徑與電位表征

PLA-PLH具有兩親性,因此理論上PLA-PLH在水溶液中會(huì)自組裝成親水性PLH在外、疏水性PLA在內(nèi)的結(jié)構(gòu)。利用動(dòng)態(tài)光散射法進(jìn)行粒徑與電位的測(cè)定,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖5所示。PLA-PLH納米粒的粒徑為(224.93±13.05) nm,電位為(5.42±1.01) mV,表明 PLA-PLH 可以形成納米結(jié)構(gòu),同時(shí) ζ-電位的電正性也進(jìn)一步驗(yàn)證了PLH在外的結(jié)構(gòu)特征,這是因?yàn)镻LH咪唑環(huán)的不飽和氮具有電正性。

2.3 PLA-PLH/2-ME納米粒的制備

圖4 樣品的1H-NMR譜圖Fig. 4 1H-NMR spectra of samples

圖5 PLA-PLH 的(a)粒徑與(b)電位Fig. 5 (a)Particle size and (b) potential of PLA-PLH

采用溶劑交換法制備得到的PLA-PLH/2-ME的載藥量與包封率如圖6(a)所示。隨著藥物與載體投料比的增加,PLA-PLH的載藥量逐漸增大。當(dāng)投料比為0.6∶1時(shí),PLA-PLH的載藥量增加到(27.86±0.19)%,包封率達(dá)到最大((64.38±0.50)%);當(dāng)投料比繼續(xù)增加時(shí),PLA-PLH的載藥量沒有明顯提高,包封率顯著降低。因此,后續(xù)實(shí)驗(yàn)中投料比均為0.6∶1。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明,PLA-PLH能夠有效負(fù)載2-ME。

PLA-PLH負(fù)載2-ME后粒徑與電位如圖6(b)所示,2-ME負(fù)載前后,PLA-PLH的粒徑與電位均沒有明顯變化,表明2-ME包裹至納米粒內(nèi)部,且PLA-PLH負(fù)載2-ME后,依然能夠維持良好的納米結(jié)構(gòu)。

2.4 PLA-PLH/2-ME的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究

采用PLA-PLH負(fù)載FITC考察CT26細(xì)胞對(duì)PLA-PLH的攝取情況,結(jié)果如圖7(a)所示。攝取8 h后,游離FITC組與PLA-PLH/FITC組的CT26細(xì)胞內(nèi)均能觀察到綠色熒光,但是與游離FITC組相比,PLA-PLH/FITC組細(xì)胞內(nèi)熒光強(qiáng)度顯著增強(qiáng),表明PLA-PLH納米粒能夠顯著提高CT26細(xì)胞對(duì)FITC的攝取效率。

圖6 PLA-PLH/2-ME的(a)載藥量與包封率以及(b)粒徑與電位Fig. 6 (a)Drug loading and encapsulation efficacy,(b)particle size and potential of PLA-PLH/2-ME

圖7 (a)CT26細(xì)胞攝取成像(200×);(b)PLA-PLH對(duì) CT26 細(xì)胞的細(xì)胞毒性測(cè)定結(jié)果;(c)2-ME 和 PLA-PLH/2-ME 對(duì) CT26 細(xì)胞的細(xì)胞抑制率測(cè)定結(jié)果Fig. 7 (a)Cell uptake imaging of CT26 cells (200×);(b)Cytotoxicity results of CT26 cells with PLA-PLH;(c)Cell inhibition results of CT26 cells with 2-ME and PLA-PLH/2-ME

藥物載體PLA-PLH的細(xì)胞毒性結(jié)果如圖7(b)所示。當(dāng)作用時(shí)間為24 h或48 h時(shí),隨著PLA-PLH質(zhì)量濃度的不斷增加,CT26細(xì)胞的存活率有所下降;然而,即使PLA-PLH的質(zhì)量濃度增加到160 μg/mL,CT26腫瘤細(xì)胞的存活率仍然高于85%。表明空白載體PLA-PLH對(duì)CT26細(xì)胞增殖率的影響具有劑量和時(shí)間依賴性,但未表現(xiàn)出明顯的增殖抑制作用。PLA-PLH/2-ME的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖7(c)所示。當(dāng)作用48 h后,隨著藥物質(zhì)量濃度的增加,游離藥物2-ME與PLA-PLH/2-ME對(duì)CT26細(xì)胞的增殖均具有抑制作用,且具有濃度依賴性。與2-ME組相比,PLA-PLH/2-ME組CT26細(xì)胞的抑制率顯著增加,表明PLA-PLH可以提高2-ME對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用,增強(qiáng)2-ME的抗腫瘤活性。

利用細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)考察納米粒PLA-PLH/2-ME對(duì)CT26細(xì)胞遷移的影響,結(jié)果見圖8。隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng),各組CT26細(xì)胞均逐漸向劃痕間隙遷移。與NC組和2-ME組相比,PLA-PLH/2-ME組的細(xì)胞遷移顯著減慢,說明PLA-PLH能夠顯著提高2-ME對(duì)細(xì)胞遷移的抑制作用。

圖8 PLA-PLH/2-ME抑制CT26細(xì)胞遷移情況Fig. 8 PLA-PLH/2-ME suppressed the migration of CT26 cells

2.5 PLA-PLH的體內(nèi)組織分布

用DIR染料作為熒光標(biāo)記物,使用活體成像對(duì)口服灌胃后的DIR、PLA-PLH/DIR體內(nèi)分布情況進(jìn)行考察,結(jié)果如圖9(a)所示。經(jīng)口給藥后,隨著時(shí)間的延長(zhǎng),DIR組與PLA-PLH/DIR組小鼠體內(nèi)總熒光強(qiáng)度均不斷降低。但是與游離DIR組相比,PLA-PLH/DIR組小鼠體內(nèi)熒光強(qiáng)度顯著增加??诜o藥24 h后,脫頸處死小鼠,解剖主要臟器進(jìn)行熒光成像,結(jié)果見圖9(b),相比于DIR組在各臟器均有熒光分布,PLA-PLH/DIR組的熒光主要集中于結(jié)腸。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,PLA-PLH可以顯著延長(zhǎng)DIR在小鼠體內(nèi)的滯留時(shí)間。更為重要的是,PLA-PLH/DIR可以高效進(jìn)入小鼠腸組織,說明PLA-PLH是一種高效的口服遞送載體,可以降低機(jī)體對(duì)DIR的降解和清除作用,提高DIR的生物利用度。

圖9 DIR與PLA-PLH/DIR的體內(nèi)分布Fig. 9 Distribution of DIR and PLA-PLH/DIR in vivo

3 結(jié) 論

(1)基于聚組氨酸與聚乳酸成功構(gòu)建了兩親性嵌段共聚物PLA-PLH,并將其作為納米藥物載體。

(2)PLA-PLH納米粒可以提高藥物的細(xì)胞攝取,增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖與遷移的抑制作用。

(3)PLA-PLH可以降低藥物在胃腸道的降解,提高藥物的生物利用度。

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