竇衛(wèi)超 李響

作者單位：610041 四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科 泌尿外科研究所

患者體檢發(fā)現(xiàn)膀胱占位10 d。診療征詢?cè)囊?jiàn)《現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志》2019年第11卷第1期第64頁(yè)。本例患者特點(diǎn)總結(jié)如下：老年男性，體檢發(fā)現(xiàn)膀胱占位，既往有多年吸煙史、膀胱結(jié)石手術(shù)史。影像學(xué)檢查：膀胱左側(cè)壁惡性腫瘤可能；雙肺結(jié)節(jié)。膀胱鏡檢查：膀胱內(nèi)球形腫物，基底較寬。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)后腫物病檢：伴有惡性血管球樣瘤特征的肉瘤樣癌，浸潤(rùn)固有層，未侵犯肌層，部分區(qū)域可見(jiàn)壞死。周圍黏膜腺性膀胱炎改變伴尿路上皮原位癌。切緣陰性，基底部未見(jiàn)平滑肌受累。隨機(jī)活檢：膀胱左右側(cè)壁均見(jiàn)高級(jí)別尿路上皮原位癌；膀胱底壁見(jiàn)高級(jí)別非浸潤(rùn)性乳頭狀尿路上皮癌，伴內(nèi)翻生長(zhǎng)?；颊吣壳霸\斷：1.膀胱惡性腫瘤：①肉瘤樣癌(具有惡性血管球瘤樣特征) (pT1NxMx)；②高級(jí)別尿路上皮原位癌(pTisNxMx)；2.雙肺結(jié)節(jié)性質(zhì)待診：轉(zhuǎn)移灶？；3.膀胱結(jié)石(膀胱切開(kāi)取石術(shù)后)。

該患者考慮為復(fù)雜病理類型的膀胱腫瘤，屬于EAU指南中提到的最高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)的風(fēng)險(xiǎn)較高，最合理的治療方式為根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectmy, RC)，但患者拒絕上述治療，要求行保留膀胱的治療方案。目前缺乏最高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療證據(jù)。

在所有表淺的膀胱癌中，Ta約占70%,T1占20%，原位癌占10%[1]。高級(jí)別T1期(舊稱T1G3)膀胱癌具有異質(zhì)性特點(diǎn)，治療頗具挑戰(zhàn)性。高級(jí)別T1期膀胱癌發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加約17%[2]。Martin-Doyle等[3]的薈萃分析顯示，T1期膀胱癌5年復(fù)發(fā)率為42%，進(jìn)展率為21%，腫瘤特異性生存率為87%。腫瘤分期的不確定性及初次行TURBT病理分期不足導(dǎo)致高級(jí)別T1期的病理診斷困難。Kulkarni等[4]總結(jié)文獻(xiàn)認(rèn)為，所有T1G3患者均應(yīng)再次接受TURBT。Matulewicz等[5]回顧性分析國(guó)立癌癥數(shù)據(jù)庫(kù) 2010～2012年18 277例高級(jí)別T1期膀胱癌患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示行根治膀胱切除術(shù)時(shí)41%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展(pT2或更高)，12.7%的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。高級(jí)別T1期膀胱癌理想的治療方法尚存在爭(zhēng)議。盡管從治愈腫瘤的角度上講，RC為最佳選擇，但手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、生活質(zhì)量下降、精神心理因素成為患者要求行保留膀胱治療的主要原因；對(duì)某些非進(jìn)展腫瘤患者而言，根治性膀胱切除則意味著過(guò)度治療。對(duì)于不適合或拒絕根治性手術(shù)的高級(jí)別T1期膀胱癌患者，選擇哪種保膀胱治療方案是泌尿外科醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)。目前保留膀胱的治療主要為多模式治療，包括TURBT、放療及化療。

初次行TURBT較高的腫瘤殘留率是導(dǎo)致術(shù)后患者復(fù)發(fā)、進(jìn)展的重要因素。Divrik等[6]前瞻性的隨機(jī)研究比較pT1期膀胱癌初次TURBT后2～6周再次TURBT+膀胱灌注絲裂霉素C(mitomycin C, MMC)與未行再次TURBT+MMC的生存差異，結(jié)果顯示初次電切后較高的腫瘤殘留率導(dǎo)致未接受二次TURBT的患者具有較高的復(fù)發(fā)率，且殘余腫瘤與腫瘤病理分級(jí)有關(guān)(P=0.009)。盡管總生存率相似，3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率二次電切組明顯高于對(duì)照組(69% vs. 37%)，尤其是高級(jí)別腫瘤組。作者建議對(duì)于高級(jí)別T1期疾病的患者推薦二次電切以實(shí)現(xiàn)更好的無(wú)復(fù)發(fā)生存。國(guó)外學(xué)者研究報(bào)道二次TURBT不含肌層與含肌層的標(biāo)本低估病變的風(fēng)險(xiǎn)分別為40%～69%[7-8]、30%[7]。Dutta等[7]回顧分析214例接受根治性膀胱切除的患者，其中分期為T1或低于T1的患者占26%，結(jié)果顯示40%的患者分期不足，作者進(jìn)一步分析顯示影像學(xué)懷疑腫瘤、標(biāo)本中缺乏肌層患者更容易出現(xiàn)分期不足。上述研究提示二次電切的必要性。

盡管輔助治療的證據(jù)不如新輔助治療，當(dāng)前大量證據(jù)支持對(duì)未接受新輔助治療的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者行輔助化療。三聯(lián)治療主要包括最大限度TURBT+同期放化療，對(duì)治療無(wú)反應(yīng)或MIBC行補(bǔ)救性膀胱切除。化療可根除微轉(zhuǎn)移灶，使腫瘤細(xì)胞對(duì)放療敏感。三聯(lián)治療被視為MIBC最有效的保留膀胱的治療方式，為根治性膀胱切除的替代治療方案。尿路上皮癌對(duì)于放療及化療敏感，體現(xiàn)出三聯(lián)治療的合理性。R?del等[9]研究顯示TURBT后輔助放療或放化療可為高危表淺的膀胱癌患者提供較高的治愈及保留膀胱機(jī)會(huì)。但初次TURBT時(shí)，約20%～30%表淺的腫瘤分期不足[7-8,10]，可能已存在腫瘤肌層浸潤(rùn)，放療/放化療有可能降低腫瘤進(jìn)展及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，pT1期微轉(zhuǎn)移發(fā)生率約5%～10%，RC后超過(guò)35%的表淺膀胱癌進(jìn)展至pT2期[10]。Weiss等[11]研究顯示與單純TURBT相比，術(shù)后輔助膀胱灌注卡介苗(bacille calmette guerin, BCG)或化療藥物如MMC可使總復(fù)發(fā)率降低30%，5年內(nèi)疾病進(jìn)展率約15%～40%。Arends等[12]的隨機(jī)試驗(yàn)比較了中高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者TURBT后輔助熱灌注化療MMC與BCG灌注治療的療效，結(jié)果顯示熱灌注化療的2年無(wú)復(fù)發(fā)生存期高于BCG灌注治療。但該研究過(guò)早結(jié)束，研究動(dòng)力不足。此外，很難做到對(duì)患者及醫(yī)生的盲法導(dǎo)致不可避免的偏倚。Sylvester等[13]的分析顯示與單純TURBT相比，術(shù)后即刻膀胱灌注化療藥物使Ta、T1期患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低40%。R?del等[14]研究評(píng)價(jià)高危T1、MIBC患者接受保留膀胱的TURBT聯(lián)合5-FU/順鉑及放療的安全性、耐受性、疾病控制情況，結(jié)果顯示T1期患者無(wú)肌層浸潤(rùn)復(fù)發(fā)局部控制率為85%，5年無(wú)轉(zhuǎn)移生存率為74%；此外該方案治療的耐受性較好，76%的患者完成該治療方案，且療效似乎優(yōu)于單純放療或聯(lián)合卡鉑或順鉑的放化療。新型化療藥物如紫杉醇及吉西他濱正在被實(shí)驗(yàn)用于聯(lián)合放療，有望進(jìn)一步改善膀胱癌的膀胱保留。Wittlinger等[15]評(píng)價(jià)了TURBT+同步放化療+局部深部熱療四聯(lián)治療模式用于高危T1及T2期膀胱癌患者的療效及安全性，結(jié)果顯示3年的病理學(xué)完全緩解率(complete response, CR)為96%(43/45)，局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率為85%，總生存率為80%，疾病特異性生存率為88%，無(wú)轉(zhuǎn)移生存率為89%，81%的患者無(wú)肌層浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)或局部進(jìn)展，保留膀胱生存率為96%。在不良反應(yīng)方面，3、4級(jí)急性毒性反應(yīng)發(fā)生率為29%。生活質(zhì)量分析提示多數(shù)患者對(duì)其膀胱功能滿意。Weiss等[16]研究了TURBT后放療聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的放化療治療141例高危T1膀胱癌(其中高級(jí)別T1期84例)的治療效果，研究顯示CR為88%(121/137)，高級(jí)別T1期膀胱癌患者的5年、10年CR分別為13%、29%，疾病特異性生存率分別為80%、71%，80%以上患者保留膀胱生存，多數(shù)患者對(duì)排尿功能滿意。TURBT后放療/放化療的選擇性保留膀胱治療方案為高級(jí)別T1期膀胱癌膀胱灌注治療或早期膀胱切除術(shù)的合理的替代治療方案。Shipley[17]認(rèn)為，若Weiss提出的三聯(lián)治療證實(shí)優(yōu)于BCG治療，可以通過(guò)密切隨訪，對(duì)復(fù)發(fā)患者行RC可取代即刻膀胱切除術(shù)作為高級(jí)別T1期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Ak?etin等[18]的研究報(bào)道T1膀胱癌TURBT后放化療的長(zhǎng)期治療結(jié)果，結(jié)果顯示，CR為90.2%，總的疾病進(jìn)展率為14%，5年總存率及無(wú)病生存率分別為76%、93%。在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)助下的多模式聯(lián)合治療是高級(jí)別T1期膀胱癌患者安全、治愈性的治療選擇。作者認(rèn)為放化療聯(lián)合TURBT作為高級(jí)別T1期膀胱癌的一線治療選擇是合理的。Giacalone等[19]研究分析了麻省總醫(yī)院425例cT2～T4aMIBC患者接受多學(xué)科綜合治療的長(zhǎng)期結(jié)果，中位隨訪時(shí)間7.21年，其5年、10年疾病特異性生存率分別為66%、59%，5年、10年總生存率分別為57%、39%，5年膀胱保留率達(dá)71%。接受多學(xué)科綜合治療患者的CR及保膀胱率均較高。多因素分析顯示T2、放化療的完全反應(yīng)率及出現(xiàn)腫瘤相關(guān)的原位癌為總生存期及疾病特異性生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。該研究提示多學(xué)科綜合治療用于高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的合理性。

就該患者而言，膀胱內(nèi)存在多種病理類型的腫瘤，且病理分級(jí)為高分級(jí)，含原位癌。因此，我們建議患者在初次手術(shù)后4～6周再次行TURBT，術(shù)后行順鉑/5-FU為基礎(chǔ)的同步放化療。此外，患者肺部結(jié)節(jié)診斷不清，建議患者完善胸部薄層增強(qiáng)CT或PET/CT進(jìn)一步明確肺部結(jié)節(jié)病變性質(zhì)，若證實(shí)為轉(zhuǎn)移灶，則應(yīng)按照轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療。若患者二次TURBT證實(shí)疾病進(jìn)展或腫瘤復(fù)發(fā)，建議行補(bǔ)救性膀胱切除術(shù)。對(duì)該病例二次TURBT后隨訪建議：前2年每3個(gè)月行膀胱鏡檢查；2年后可延長(zhǎng)隨訪間隔。對(duì)于該患者應(yīng)當(dāng)每年行上尿路影像學(xué)檢查。若患者隨訪過(guò)程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)，建議行補(bǔ)救性膀胱切除術(shù)。有學(xué)者認(rèn)為由于變異的組織學(xué)類型的膀胱癌進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)于該類型的膀胱腫瘤患者當(dāng)考慮行RC[20]。需要注意的是，對(duì)變異病理類型的膀胱癌的合理治療目前缺乏相關(guān)證據(jù)，仍需要進(jìn)一步研究。在決定選擇RC及保守治療時(shí)，需要綜合考慮T1亞分期、合并原位癌、腫瘤大小、外觀、淋巴血管侵犯、腎盂積水等因素。目前尚缺乏RC與保留膀胱多模式綜合治療直接對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們期待上述研究能夠更好地指導(dǎo)用于高級(jí)別T1期膀胱癌的治療。