李貴森

（四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 成都 610072）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）是一個全球性的健康問題，呈現(xiàn)出發(fā)病率高、并發(fā)癥多、致殘率和致死率高的特點。CKD及終末期腎病患者數(shù)量的快速增加，造成了沉重的社會和經(jīng)濟負擔。如何改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，需要臨床對CKD進行早期預(yù)防、早期篩查、合理治療、規(guī)范管理。對已經(jīng)發(fā)生CKD的患者，如何對其進行規(guī)范管理并對其并發(fā)癥進行合理處置，是醫(yī)務(wù)工作者必須要重視的問題。隨著CKD患者腎臟功能減退，可能會出現(xiàn)多種并發(fā)癥，包括貧血、高血壓、心肌缺血和心力衰竭、認知功能障礙等，其會累及人體的各個器官、系統(tǒng)，慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD）是其中重要的并發(fā)癥之一[1]。

CKD-MBD發(fā)生機制

CKD-MBD包括一系列實驗室指標異常[如低鈣、高磷、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）升高、維生素D降低等]、骨的病變、血管及軟組織鈣化等?；颊叩难茆}化還可引起相應(yīng)組織、器官的缺血或功能異常，如缺血性心臟病、心功能不全、病變肢體遠端疼痛或潰瘍等。CKD-MBD是導(dǎo)致CKD患者全因死亡和心血管死亡的重要原因之一，其發(fā)生的始動環(huán)節(jié)是腎臟濾過功能下降，導(dǎo)致腎臟對磷酸鹽排泄障礙，機體被迫升高成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor 23,FGF23）、PTH水平，同進降低1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxy-vitamin D3，1，25-（OH）2D3]和Klotho蛋白水平等來維持血磷穩(wěn)定及對抗由血磷變化導(dǎo)致的一系列病理生理改變。但隨著患者腎功能的惡化，磷潴留加劇，上述調(diào)節(jié)機制已經(jīng)不足以維持磷穩(wěn)態(tài)，隨之出現(xiàn)高磷血癥、低鈣血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）、血管和軟組織鈣化等，給患者帶來一系列嚴重不良后果，使患者的生活質(zhì)量下降，骨折、心血管事件和死亡風險增加等[1]。CKD-MBD是對上述病理生理過程的概括，實際上是一種臨床綜合征。

國內(nèi)外CKD-MBD相關(guān)指南的發(fā)展

我國目前CKD-MBD存在知曉率低、檢查和監(jiān)測不合理、治療不規(guī)范，且治療達標率低以及相關(guān)臨床研究和基礎(chǔ)研究缺乏等問題。一些治療中心仍然沒有規(guī)范監(jiān)測患者的鈣、磷和PTH水平，對患者的維生素D水平進行檢查的比例更低；治療用藥選擇、劑量及治療后復(fù)查不規(guī)范，導(dǎo)致醫(yī)源性低轉(zhuǎn)化骨病比例較高，患者的治療達標率低。目前國內(nèi)一些研究顯示，CKD患者的血磷達標率低于30%，而PTH達標率低于50%。因而提高腎臟病臨床工作者對CKD患者并發(fā)CKD-MBD的認識，并進行規(guī)范化管理，以延長患者的壽命、提高患者生活質(zhì)量，這些是臨床工作中亟需解決的問題。

近20年來，國際上腎臟病學家對于CKD-MBD的管理非常重視，相繼制定了一些指南用于規(guī)范CKD-MBD的診斷和治療[2-3]，在呼吁腎臟病臨床醫(yī)師重視CKD-MBD、改善患者預(yù)后方面起了重要作用。但這些指南缺乏我國患者的資料，不能很好地貼合我國CKD-MBD的診治現(xiàn)狀。2013年，劉志紅院士帶領(lǐng)國內(nèi)專家，制定了我國第一部系統(tǒng)性指導(dǎo)CKD-MBD診斷和治療的 《慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo)》（以下簡稱“診治指導(dǎo)”）[4]。該診治指導(dǎo)對于改變上述問題起到了巨大的推動作用。

隨著該診治指導(dǎo)被廣泛應(yīng)用、推廣，我國臨床工作者對CKD-MBD的認識逐漸深入，對CKDMBD的規(guī)范化管理逐漸開始實施?？蒲泄ぷ髡咭验_展了大量的相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究，一些研究產(chǎn)生了較大的國際影響力。在實踐中，學者也發(fā)現(xiàn)，2013年制定的診治指導(dǎo)已經(jīng)不能很好適地應(yīng)我國的CKDMBD管理現(xiàn)狀，同時改善全球腎病預(yù)后（kidney disease:improving global outcome，KDIGO）組織在2017年對CKD-MBD臨床實踐指南進行了更新?；趪H進展及國內(nèi)CKD-MBD發(fā)展現(xiàn)狀，制訂我國自己的 《中國慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》（以下簡稱中國指南）的基礎(chǔ)和時機已經(jīng)基本成熟。2017年11月，在劉志紅院士帶領(lǐng)下，召集國內(nèi)相關(guān)專家，遵循國際指南制定規(guī)范，經(jīng)過反復(fù)討論，確立了指南的框架，成立了指南起草小組、文獻評價小組。起草的中國指南經(jīng)過國內(nèi)大量專家會議和修改審閱，幾經(jīng)努力，最終成稿，在2019年世界腎臟病日正式發(fā)布[5]。本文將就該指南的相關(guān)內(nèi)容及適用性進行解讀。

CKD-MBD的管理

一、制定中國指南的目的

該指南將國際CKD-MBD診治前沿與我國實際情況緊密結(jié)合，指南的架構(gòu)、文獻評價、撰寫和評審流程以及指南呈現(xiàn)形式等均與國際接軌。以解決我國實際臨床問題為基本出發(fā)點，并以改善患者的預(yù)后、提高其生存率和生活質(zhì)量為最終目標[5]。

中國指南的具體內(nèi)容主要包括如下。CKDMBD的概述；CKD-MBD的診斷；CKD-MBD的預(yù)防和治療；CKD患者骨質(zhì)疏松的預(yù)防與治療；腎移植受者相關(guān)骨病的診斷和治療[5]。

二、本次更新的亮點

中國指南的亮點之一是，為便于基層醫(yī)院醫(yī)務(wù)人員應(yīng)用，對于CKD-MBD的基本概念進行了詳細介紹，例如對動脈鈣化、動脈內(nèi)膜鈣化、動脈中膜鈣化、鈣化防御等的概念均進行了明確的闡釋；亮點之二是，列出了3個關(guān)鍵的臨床處理流程，即血磷異常處理流程、血鈣異常處理流程和甲狀旁腺功能亢進的處理流程，并以流程圖的形式呈現(xiàn)，使其一目了然，臨床可操作性強；亮點之三是，對臨床特別關(guān)注但存在爭議的問題也進行了討論，將目前正反的證據(jù)進行羅列、分析，幫助臨床醫(yī)師進行判別、決策，例如全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）的監(jiān)測目標值等；亮點之四是，附錄部分納入了一些臨床特別關(guān)注的CKD-MBD相關(guān)知識介紹，包括糖皮質(zhì)激素相關(guān)骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療、肝素相關(guān)骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療，以及臨床醫(yī)務(wù)人員經(jīng)常需要查閱的不同食物及食品添加劑的磷含量。

三、鈣、磷等的規(guī)范化監(jiān)測及其目標值

中國指南特別強調(diào)了規(guī)范化診斷和管理的重要性，這正是國內(nèi)現(xiàn)在需要特別強化的內(nèi)容。對于監(jiān)測指標和監(jiān)測頻率，其根據(jù)臨床需要和國內(nèi)現(xiàn)狀，推薦以鈣、磷和PTH監(jiān)測為主，結(jié)合總堿性磷酸酶進行常規(guī)監(jiān)測；對于維生素D、骨代謝指標和其他特殊標志物，建議有條件時進行監(jiān)測。

1.鈣、磷的監(jiān)測目標值及管理：關(guān)于血磷的目標值，2013年的診治指導(dǎo)建議CKD 3～5期患者血清磷水平維持在正常范圍（0.87～1.45 mmol/L）；而對于CKD 5D期患者，則建議降低其升高的血清磷水平，維持血清磷在1.13～1.78 mmol/L。這是基于當時的國際證據(jù)和血磷的管理現(xiàn)狀，將透析患者血磷維持在較高水平。但近年來，大量證據(jù)提示高磷血癥的危害較大，專家組綜合復(fù)習文獻，結(jié)合國際指南更新情況[3]，并充分考慮我國的現(xiàn)狀及可行性后，中國指南將血磷的控制目標值定為“接近正?！薄?/p>

關(guān)于血鈣的目標值，2013年的診治指導(dǎo)建議CKD分級3～5D期患者的血清校正鈣維持在正常范圍（2.10～2.50 mmol/L）?；谖覈肝龌颊哐茆}化患病率高及血磷達標差率的現(xiàn)狀[6]，以及鈣化預(yù)防的需要，中國指南作了較大的變動，建議對成人CKD分級3a～5D期患者，應(yīng)盡可能避免高鈣血癥，即為了改善患者預(yù)后和預(yù)防血管及軟組織鈣化，特別強調(diào)了強化降磷（接近正常）和避免高鈣血癥的重要性。

對于鈣、磷的管理應(yīng)特別強調(diào)進行綜合管理，不能單一考慮某一個指標。最近一些研究證實，鈣、磷和PTH均達標的患者死亡率最低，如果1項未達標，死亡風險將增加15%～20%，3項均不達標的患者死亡風險將增加50%。對于磷的管理，需要綜合運用飲食、透析、藥物和SHPT管理手段，使患者獲得更好的療效及預(yù)后。中國指南系統(tǒng)評價了相關(guān)研究，提出要對患者進行專業(yè)化的強化教育，改善磷管理的效果[7]。對于降磷藥物的選擇，不同于2013年的診治指導(dǎo)，中國指南不再將含鈣磷結(jié)合劑作為優(yōu)先選擇，考慮到血管及軟組織鈣化的預(yù)防，特別提出要限制含鈣磷結(jié)合劑的使用，但在具體的藥物選擇上，考慮到患者的具體情況和預(yù)期壽命，又特別提出了個體化方案的建議。例如對于預(yù)期壽命較短的患者，不再強調(diào)強化血磷管理，而更重視患者的生活質(zhì)量[5]。這些內(nèi)容，對于臨床實踐都有較重要的指導(dǎo)意義。

2.SHPT的管理：中國指南充分考慮到我國SHPT患者iPTH管理達標率低、擬鈣劑使用不普及、手術(shù)治療的比例仍然較高等管理現(xiàn)狀，建議對于透析患者，iPTH的目標值仍然為正常上限的2～9倍，同時中國指南也明確指出，可能有更優(yōu)的目標值，但由于目前證據(jù)尚不充分，需要進一步研究探索。對于在目標范圍內(nèi)iPTH進行性、持續(xù)性上升的患者，則需要進行干預(yù)。該指南強調(diào)SHPT的早期藥物管理，可將活性維生素D及其類似物與擬鈣劑聯(lián)合使用，提高iPTH管理達標率并減少藥物不良反應(yīng)。但由于我國有較多的嚴重SHPT患者，可能存在藥物療效差，因此仍需要及時采用手術(shù)治療。

3.CKD患者伴發(fā)骨質(zhì)疏松的處理：中國指南根據(jù)國際最新成果及KDIGO指南更新內(nèi)容，對CKD患者伴發(fā)骨質(zhì)疏松的特點進行了分析，并更新了管理推薦。國內(nèi)采用雙能X線吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）測定骨密度（bone mineral density，BMD）發(fā)現(xiàn)各期CKD患者的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率均較高[8]。骨質(zhì)疏松癥會導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨骼或關(guān)節(jié)疼痛、骨折風險增加，致殘率和死亡率增加。中國指南除了推薦CKD患者進行鈣、磷、堿性磷酸酶監(jiān)測外，還建議要監(jiān)測25-羥維生素D、PTH等。多項前瞻性隊列研究均提示，DXA測定BMD可預(yù)測CKD分級3a～5D期患者的骨折風險，2項薈萃分析也提示CKD分級3～5期患者的BMD與其骨折風險密切相關(guān)[9-10]。因此，中國指南在CKD分級1～2期患者基礎(chǔ)上，建議CKD分級3a～5D期有CKD-MBD證據(jù)和（或）有骨質(zhì)疏松風險的患者進行BMD測定，以評估其骨折風險。此外，中國指南也對不同狀況下CKD患者使用雙膦酸鹽藥物治療骨質(zhì)疏松及其注意事項進行了推薦和說明。

中國指南對大量臨床實踐進行了總結(jié)和歸納，納入了較多來源于我國的證據(jù)。相關(guān)制定者期望通過實踐與臨床結(jié)合，將該指南廣泛應(yīng)用于全國CKD患者的管理，并在實踐中不斷總結(jié)和探討，以推動中國指南的改進，從而改善我國CKD患者的預(yù)后。