劉寒冰，趙杰，胡春峰*

1.徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院放射科，江蘇徐州 221002；2.徐州醫(yī)科大學影像學院，江蘇徐州 221004； *通訊作者 胡春峰hcfxz@163.com

目前，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）可延長晚期EGFR 突變型肺腺癌患者的無進展生存期[1]。但多數(shù)患者最終在EGFRTKI 治療后1年內(nèi)產(chǎn)生耐藥性突變而導(dǎo)致疾病進展[2]。因腫瘤內(nèi)部存在異質(zhì)性，故多次從原發(fā)灶中檢測可能會得到不同的突變結(jié)果[3]；而對循環(huán)腫瘤細胞DNA 進行檢測缺乏敏感性[4]。PET/CT 是評估肺癌預(yù)后的常規(guī)代謝影像學檢查，通過對治療前PET/CT 圖像進行紋理分析可量化腫瘤異質(zhì)性，對肺癌患者的療效進行預(yù)判[5-7]。本研究擬探究PET/CT代謝參數(shù)與紋理分析對晚期肺腺癌EGFR-TKI 療效的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年8月—2019年7月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院19例經(jīng)病理證實為肺腺癌患者的臨床資料。納入標準：①未接受任何抗腫瘤治療前1個月內(nèi)行PET/CT檢查及EGFR 基因檢測；②TNM分期均為Ⅳ期；③東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀態(tài)評分為0～2分；④EGFR 基因敏感突變（19 del 及21L858R）；⑤均接受一線EGFR-TKI（即吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺幔﹩嗡幹委煟虎拊l(fā)灶代謝腫瘤體積（metabolic tumor volume，MTV）≥3 cm3。排除既往有其他惡性腫瘤病史及病理檢查后行PET/CT檢查者。

1.2 療效評價及隨訪 治療方案：吉非替尼口服250 mg/d；厄洛替尼口服150 mg/d；?？颂婺峥诜?25 mg/次，3 次/d，直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)?；颊叻脝嗡嶦GFR-TKI 后規(guī)律行胸部CT檢查，并進行療效評估[8]：完全緩解（complete response，CR）定義為所有靶病灶均消失；部分緩解（partial response，PR）定義為所有靶病灶的直徑之和下降至少30%；疾病進展（progressive disease，PD）定義為所有靶病灶的直徑之和增加至少20%，并絕對值增加至少5 mm或出現(xiàn)新病灶；CR、PR和PD 以外定義為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。隨訪時間為自治療開始到末次隨訪結(jié)束。根據(jù)患者治療后情況分為進展組（PD）和無進展組（CR、PR和SD）。

1.3 PET/CT檢查 使用GE Discovery PET/CT Elite掃描儀。掃描前患者禁食至少6 h，血糖<11.0 mmol/L。靜脈注射顯像劑18F-FDG 4.0 MBq/kg，注射后靜臥1 h 進行掃描。掃描范圍：頭頂水平至股骨中段水平。掃描參數(shù)：CT 電壓120 kV，電流180 mA，層厚3.75 mm，層間距3.27 mm，重建算法采用濾波反投影法。PET 掃描層厚3.3 mm，層間距3.27 mm，床位數(shù)6～7個。掃描完成后以CT 數(shù)據(jù)對PET 數(shù)據(jù)進行非均勻衰減校正。

1.4 圖像分析 由2名主治醫(yī)師達成一致意見后，在原發(fā)灶部位采用3D 勾畫法在PET/CT 融合圖像上勾畫病灶感興趣區(qū)（ROI）。軟件自動算出最大標準化攝取值（SUVmax）及MTV。紋理分析均在Research Omni-Kinetics V2.1.0 軟件上進行。由2名具有3年以上PET/CT 診斷經(jīng)驗的住院醫(yī)師分別逐層勾畫病灶ROI。ROI 輪廓參照該患者PET/CT 融合圖像以確定病灶范圍，且包含壞死、鈣化、囊變等腫瘤內(nèi)部影像學信息。軟件自動生成一階紋理和直方圖共27 項參數(shù)。取2名醫(yī)師所測結(jié)果的平均值作為最終結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 軟件，采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）對2名醫(yī)師測量結(jié)果進行一致性檢驗。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料組間比較采用Fisher 確切概率法或校正χ2檢驗。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析各參數(shù)診斷EGFR-TKI 療效的預(yù)測價值。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 本組患者中位隨訪時間11個月。進展組14例，無進展組5例（1例PR、4例SD）。兩組患者性別、吸煙史、EGFR 突變亞型及TKI 類型差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。進展組患者年齡明顯低于無進展組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，表1）。

表1 19例肺腺癌患者臨床資料與療效關(guān)系

2.2 一致性檢驗 2名醫(yī)師所測量PET 圖像紋理參數(shù)一致性好（ICC=0.83～0.96）。

2.3 PET/CT代謝及紋理參數(shù)與療效的關(guān)系 無進展組標準差、方差均明顯高于進展組，均勻性明顯低于進展組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組其他特征參數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2 及圖1、2。

表2 各組PET/CT代謝及紋理參數(shù)比較

圖1 女，53歲，E19del 突變亞型。服用厄洛替尼10個月后復(fù)查CT 原發(fā)病灶明顯進展。A、B 分別為軸位PET/CT 融合圖像及PET 圖像（紅色標記區(qū)為ROI）；C 示標準差7740.5、方差6.0×107、均勻性0.53，直方圖總體分布有集中趨勢，走勢相對陡峭

圖2 男，62歲，L858R 亞型，服用厄洛替尼后規(guī)律復(fù)查疾病無進展。A、B 分別為軸位PET/CT 融合圖像及PET 圖像；C 示標準差12 120.3、方差1.47×108、均勻性0.30，直方圖總體分布無集中趨勢，較分散混雜，走勢相對平緩

2.4 ROC 曲線分析 年齡對預(yù)測EGFR-TKI 療效有統(tǒng)計學意義（P<0.05），各紋理參數(shù)均無預(yù)測療效價

表3 年齡及紋理參數(shù)預(yù)測EGFR-TKI 療效的診斷效能

3 討論

圖3 年齡及紋理參數(shù)預(yù)測EGFR-TKI 療效的ROC 曲線

腫瘤異質(zhì)性是惡性腫瘤的特征之一，與治療后的效果反應(yīng)密切相關(guān)。紋理參數(shù)標準差和方差反映了圖像灰度的離散程度；均勻性反映了圖像紋理的規(guī)律性，分布越混亂，均勻性越差[9]。本研究中無進展組標準差、方差均明顯高于進展組，均勻性明顯低于進展組，反映在直方圖上表現(xiàn)為無進展組總體分布較分散、走勢相對平緩，提示無進展組患者原發(fā)灶相對高異質(zhì)性，值（P>0.05），見表3、圖3。瘤內(nèi)細胞分布不均一，局部腫瘤細胞增多，增殖、缺氧、血管生成和壞死成分較多；但其療效相對較好，原因可能與原發(fā)灶中含有相對較高EGFR 突變量的細胞亞群有關(guān)[3]。EGFR 突變是TKI的作用靶點。Ravanelli 等[10]的研究結(jié)果與本研究結(jié)果類似，認為具有相對較高異質(zhì)性紋理的腫瘤TKI 療效反應(yīng)較好；而Park 等[5]研究認為高代謝異質(zhì)性是TKI 預(yù)后較差的指標。本研究與Park 等[5]的結(jié)果有差異的原因在于研究對象范圍不一致，以及在參數(shù)篩選方法及療效評價時間方面存在差異。本研究對紋理參數(shù)預(yù)測效能進行分析，其ROC 曲線下面積均>0.7，但P值均>0.05，尚不考慮其作為TKI 療效的預(yù)測因子。因此，PET/CT 紋理異質(zhì)性可指出腫瘤生物學差異，但關(guān)于異質(zhì)性高低提示的療效反應(yīng)及預(yù)測效能仍有待明確，需要多中心、大樣本臨床研究進一步驗證。本研究對PET/CT代謝參數(shù)進行分析，未發(fā)現(xiàn)TKI 療效與兩者之間的相關(guān)性，傳統(tǒng)代謝參數(shù)無法對療效進行預(yù)測。與既往研究認為SUVmax值越高代表非小細胞肺癌腫瘤惡性程度越高，提示腫瘤預(yù)后不良的觀點不同，本研究考慮到不同病理類型的腫瘤有不同的代謝水平，進而產(chǎn)生不同治療效果，故僅對肺腺癌進行研究限制其他病理類型對結(jié)果的干擾[11]。

本研究結(jié)果顯示，年齡可較好地預(yù)測肺腺癌EGFR-TKI 療效，且進展組患者較無進展組年輕，證實了Kato 等[12]的發(fā)現(xiàn)。本研究中年齡小于58.5歲的患者EGFR-TKI 療效不佳的潛在機制尚未明確，推測較年輕患者在疾病早期易被誤診為肺炎、肺結(jié)核，有時在抗感染等治療后癥狀有所緩解，導(dǎo)致疾病延誤。Wu 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，年輕患者有EGFR 罕見基因較高的突變率，可解釋用第一代EGFR-TKI 治療預(yù)后相對較差的原因。但本研究中的病例均為常見突變，其原因可能為回顧性收集資料造成可納入分析的樣本量較少，今后擴大樣本量進一步驗證結(jié)論。

本研究的局限性：①本研究為回顧性分析，可能存在選擇偏倚；②納入樣本量有限，易產(chǎn)生抽樣誤差；③僅選取一階紋理參數(shù)進行分析，缺乏像素、體素間位置與空間關(guān)系的分析。

總之，PET/CT紋理參數(shù)與EGFR-TKI療效相關(guān)，可以作為臨床評估療效的參考指標。治療前PET/CT代謝參數(shù)與TKI 反應(yīng)無相關(guān)性，無法預(yù)測其療效。年齡小于58.5歲者EGFR-TKI 療效較差，建議對其進行更加密切的療效檢測。