孫瑋 武橋 高勵(lì) 楊建中

酒精是一個(gè)高度成癮的精神活性物質(zhì)。在2013 年第五版《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》取代了物質(zhì)濫用和物質(zhì)依賴(lài)之間的分類(lèi)區(qū)別，并引入了一種新的維度方法，其規(guī)定了物質(zhì)使用障礙的11 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)[1]。來(lái)自美國(guó)的最新數(shù)據(jù)表明，酒精使用障礙（alcohol use disorders，AUD）的12 個(gè)月和終生患病率分別為13.9%和29.1%[2]。目前困擾AUD 最大的問(wèn)題是其較高的復(fù)飲率，對(duì)于A(yíng)UD 復(fù)飲的治療手段有限，高的復(fù)飲率常常導(dǎo)致臨床治療的受挫。此類(lèi)患者的戒酒常常失敗，據(jù)統(tǒng)計(jì)，盡管前期的治療很好，仍有高達(dá)85%的AUD 患者復(fù)飲[3]?，F(xiàn)階段隨著經(jīng)顱磁刺激 （transcranial magnetic stimulation，TMS）等無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的發(fā)展和對(duì)AUD 產(chǎn)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)深入，為AUD 提供了新的可供選擇的治療方法。本文將從TMS 的基礎(chǔ)、AUD 的產(chǎn)生機(jī)制及TMS 與AUD 結(jié)合的現(xiàn)狀及未來(lái)可行性等方面進(jìn)行闡述，以期為日后的AUD 臨床治療提供更多可行的選擇。

一、TMS 的作用機(jī)制

TMS 是一種非侵入性的手段，由一個(gè)產(chǎn)生電流的導(dǎo)電線(xiàn)圈組成，該線(xiàn)圈產(chǎn)生一個(gè)與線(xiàn)圈平面垂直的磁場(chǎng)，利用電磁感應(yīng)在大腦中產(chǎn)生電流。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive TMS，rTMS)可通過(guò)刺激頻率的不同改變皮質(zhì)的神經(jīng)化學(xué)。通常高頻 （≥5 Hz）rTMS 有易化局部神經(jīng)元活動(dòng)的作用，低頻（≤1 Hz）rTMS 有抑制局部神經(jīng)元活動(dòng)作用。

二、AUD 的產(chǎn)生機(jī)制

多巴胺能系統(tǒng)導(dǎo)致慢性酒精使用的正性強(qiáng)化，并導(dǎo)致酒精成癮。有證據(jù)表明酒精間接刺激中腦邊緣前腦的多巴胺能傳遞，這種刺激可能是多巴胺相關(guān)的酒精強(qiáng)化作用所必需的[4]。認(rèn)知功能的損害日益成為酒精成癮疾病的研究關(guān)注點(diǎn)，根據(jù)研究顯示，50%～80%的此類(lèi)患者有認(rèn)知功能的損害，且用于解釋飲酒行為的雙重進(jìn)展理論得以廣泛認(rèn)可[5-6]。該理論認(rèn)為飲酒成癮問(wèn)題是飲酒沖動(dòng)和限制飲酒欲望的沖突造成的，包括了2 個(gè)認(rèn)知過(guò)程：沖動(dòng)加工過(guò)程和反思加工過(guò)程。抑制能力和工作記憶在反思加工過(guò)程中起主要的作用，執(zhí)行功能損害后更傾向于沖動(dòng)加工過(guò)程決定的飲酒行為，而慢性的飲酒可導(dǎo)致抑制能力和工作記憶的受損，從而形成惡性循環(huán)。認(rèn)知損害在酒依賴(lài)中可作為復(fù)飲和預(yù)后判斷的標(biāo)尺，同時(shí)為酒依賴(lài)的治療提供新的可行的方向。

三、AUD 的TMS 調(diào)控的可行性分析

（一）TMS 對(duì)AUD 認(rèn)知的改善機(jī)制

認(rèn)知功能的改善為物質(zhì)使用障礙提供強(qiáng)有力的治療策略。目前已提出抑制控制、風(fēng)險(xiǎn)決策、執(zhí)行功能、自我調(diào)節(jié)、情感處理和記憶重建等各種認(rèn)知功能，作為酒精成癮治療的潛在目標(biāo)[7]。

神經(jīng)心理學(xué)和功能性神經(jīng)影像學(xué)研究揭示了由于慢性藥物濫用導(dǎo)致額葉皮質(zhì)區(qū)域的異常，例如背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）、眶額皮質(zhì)（orbitofrontal cortex，OFC）和前扣帶皮質(zhì)（anterior cingulate cortex，ACC）等[8]。這些皮質(zhì)靶區(qū)及其認(rèn)知功能在復(fù)發(fā)和維持成癮性疾病中起著重要作用。TMS 作為一種無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控手段，能夠引起神經(jīng)生化遞質(zhì)的改變，同時(shí)又能將作用范圍較為集中的在靶刺激區(qū)域和與靶刺激區(qū)域聯(lián)系的神經(jīng)環(huán)路，提供了藥物治療不可比擬的治療優(yōu)勢(shì)。

在雙重進(jìn)展理論的基礎(chǔ)上，對(duì)于A(yíng)UD 的干預(yù)工作可以從兩個(gè)方面入手，即減少針對(duì)線(xiàn)索刺激獎(jiǎng)賞環(huán)路的沖動(dòng)或增加對(duì)于線(xiàn)索刺激的執(zhí)行控制。

而現(xiàn)階段的研究表明，反思加工過(guò)程涉及的腦區(qū)包括外側(cè)下前額葉、背外側(cè)、眶額、前額頂和紋狀體，而沖動(dòng)加工過(guò)程涉及的腦區(qū)包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、杏仁核-紋狀體的多巴胺環(huán)路等額-邊緣系統(tǒng)[8]。因此，治療策略可以選擇通過(guò)rTMS 來(lái)增加反思加工過(guò)程相關(guān)腦區(qū)的興奮性，或抑制沖動(dòng)加工過(guò)程相關(guān)腦區(qū)的興奮性。

（二）TMS 對(duì)AUD 患者皮層狀態(tài)及神經(jīng)可塑性的改善機(jī)制

使用TMS 還能夠?qū)UD 患者的大腦皮層興奮或抑制狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)于該類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)也更加深入。過(guò)度的神經(jīng)可塑性可能與AUD 形成相關(guān)。通過(guò)突觸的可塑性，酒精戒斷期間N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體介導(dǎo)的谷氨酸能神經(jīng)傳遞增加可導(dǎo)致神經(jīng)可塑性的持續(xù)變化。研究表明乙醇通過(guò)阻斷阿片受體，進(jìn)而阻斷腹側(cè)覆蓋區(qū)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)突觸的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)[9]。這些神經(jīng)可塑性變化有助于乙醇的獎(jiǎng)賞、厭惡效應(yīng)及消耗相關(guān)行為的改變[10]。實(shí)際上，這些行為變化涉及學(xué)習(xí)和類(lèi)似記憶的過(guò)程。研究表明慢性酒精使用引起紋狀體長(zhǎng)時(shí)程抑制減弱的同時(shí)，會(huì)促進(jìn)紋狀體谷氨酸能傳遞的持久增強(qiáng)。

（三）TMS 對(duì)AUD 患者成癮相關(guān)神經(jīng)環(huán)路完整性的檢測(cè)

雖然TMS 的影響受限于直接暴露在TMS 誘導(dǎo)區(qū)域的皮質(zhì)腦區(qū)，但當(dāng)去極化電流足夠強(qiáng)時(shí)，可誘導(dǎo)直接受該場(chǎng)影響的突觸連接，因此TMS 的皮質(zhì)脈沖可用于研究額葉-紋狀體連接。當(dāng)作用于運(yùn)動(dòng)皮層時(shí)，TMS 引起運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)域和血液氧飽和水平檢測(cè)(blood oxygen level dependent，BOLD)信號(hào)增加。Dowdle 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在左側(cè)DLPFC 區(qū)域使用單脈沖TMS 模式，引起左側(cè)尾狀核和ACC 的BOLD 的增加，而這兩個(gè)區(qū)域均接受左側(cè)DLPFC 的軸突投射。使用TMS/MRI 模式，可以發(fā)現(xiàn)參與物質(zhì)使用和復(fù)發(fā)相關(guān)的邊緣系統(tǒng)的前額-紋狀體環(huán)路以及執(zhí)行控制的神經(jīng)環(huán)路[12]。該技術(shù)最初用于研究健康對(duì)照中的額葉-紋狀體連接的完整性，現(xiàn)已應(yīng)用于患有尼古丁、可卡因和AUD 的個(gè)體。

四、TMS 對(duì)AUD 研究現(xiàn)狀

（一）TMS 對(duì)AUD 皮質(zhì)狀態(tài)的檢測(cè)

TMS 已被用于檢測(cè)酒精對(duì)皮質(zhì)抑制和興奮的急性和慢性影響。Ziemann 等[13]對(duì)6 名健康受試者的研究中，證實(shí)飲酒可增強(qiáng)短刺激間隔皮層內(nèi)抑制并抑制皮質(zhì)內(nèi)易化，這表明GABAa 受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞增加和NMDA 受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞減少。盡管在急性戒酒人群中，發(fā)現(xiàn)了皮質(zhì)內(nèi)易化的增加，但在那些已經(jīng)戒酒的有慢性酒精使用史的個(gè)體中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有類(lèi)似的差異性[14-15]。多項(xiàng)研究表明急性酒精給藥和慢性酒精使用史均未影響靜息運(yùn)動(dòng)閾值或活動(dòng)性運(yùn)動(dòng)閾值[15-16]。

除了檢測(cè)酒精使用對(duì)皮質(zhì)抑制和興奮性的影響之外，TMS 還可以發(fā)現(xiàn)AUD 個(gè)體中神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的不平衡。在1995 年動(dòng)物戒酒急性期的研究中發(fā)現(xiàn)谷氨酸能神經(jīng)元受體參與酒精戒斷綜合征(alcohol withdrawal syndrome，AWS)的病理改變，在2010 年Nardone 等[14]研究測(cè)試了13 例AWS 患者，12 例慢性酗酒者和15 例對(duì)照受試者，發(fā)現(xiàn)與酒依賴(lài)的個(gè)體和健康對(duì)照組相比，AWS 患者的皮層內(nèi)易化有顯著增加，提示抗谷氨酸能可能作為一種有效的治療方法。

（二）rTMS 對(duì)反思加工過(guò)程相關(guān)腦區(qū)的調(diào)控

背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）在決策、推理、工作記憶、抑制以及結(jié)果預(yù)測(cè)中有著重要作用，其作為抑郁癥患者TMS 治療靶點(diǎn)取得了公認(rèn)聲譽(yù)[17]。DLPFC 對(duì)于做出需要考慮多種信息來(lái)源的決策至關(guān)重要，說(shuō)明其很可能是物質(zhì)使用障礙中TMS 治療靶點(diǎn)的理想候選者。

對(duì)于A(yíng)UD 患者的rTMS 研究的結(jié)局評(píng)判指標(biāo)更多側(cè)重于渴求。Mishra 等[18-19]分別于2010 年使用高頻rTMS 對(duì)右側(cè)DLPFC、2015 年對(duì)右側(cè)或左側(cè)DLPFC 隨機(jī)刺激進(jìn)行研究，結(jié)果均顯示了酒依賴(lài)患者對(duì)于酒精的渴求降低，且左、右側(cè)DLPFC 刺激得出的結(jié)果差別不顯著。在2011 年，使用高頻rTMS 刺激酒依賴(lài)的女性患者左側(cè)DLPFC，為期10 d（共10次），并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)渴求的改變[20]。Herremans 也做了2 次研究，在2012 年，使用高頻rTMS 對(duì)酒依賴(lài)右側(cè)DLPFC 進(jìn)行單次刺激，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)渴求降低[21]；在2013 年，使用同樣的方法，顯示了提高參與者在Go-NoGo 任務(wù)中的表現(xiàn)意味著提高了抑制能力，同樣也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)渴求的降低[22]。Del Felice 等[23]在2016 年使用高頻rTMS 對(duì)左側(cè)DLPFC 進(jìn)行為期2 周（4 次）的刺激，并不能降低渴求，但是能夠提高抑制能力和選擇注意的能力，同時(shí)能夠減輕抑郁的癥狀。還有報(bào)道表明，使用高頻rTMS 對(duì)右側(cè)DLPFC 進(jìn)行刺激，能夠提高酒依賴(lài)患者的記憶和學(xué)習(xí)能力[24]。

目前在dTMS 應(yīng)用于飲酒障礙的研究中，飲酒障礙和抑郁共病患者接受dTMS 治療后并隨訪(fǎng)6～12 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于治療前的基線(xiàn)水平飲酒的渴求和迫切降低[25-28]。還有研究表明，未有合并抑郁障礙的AUD 患者的dTMS 治療調(diào)控點(diǎn)分別為內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（medial prefrontal cortex，MPFC）和DLPFC：1 例患者在使用20 Hz 的dTMS 治療10 次后，在戒酒期間由多巴胺通路的激活導(dǎo)致血漿催乳素水平和血清皮質(zhì)激素水平下降，從而降低了每日飲酒量，并通過(guò)渴求視覺(jué)模擬定級(jí)評(píng)估發(fā)現(xiàn)渴求降低[29]；另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，飲酒人群的基礎(chǔ)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平升高，在drTMS 治療后，使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描發(fā)現(xiàn)drTMS 治療組的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白降低，這可能與對(duì)中腦邊緣和中紋狀多巴胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用有關(guān)，間接提示NMDA 水平的升高，受試者顯示酒精攝入減少和復(fù)飲時(shí)間延長(zhǎng)，但通過(guò)強(qiáng)迫飲酒量表評(píng)估未發(fā)現(xiàn)酒精渴求的顯著降低[30]。

（三）rTMS 對(duì)沖動(dòng)加工過(guò)程相關(guān)腦區(qū)的調(diào)控

對(duì)酒精成癮治療的另一種可行策略是降低藥物相關(guān)的額-紋狀體獎(jiǎng)賞動(dòng)機(jī)環(huán)路的活動(dòng)，該環(huán)路與喚醒和渴求相關(guān)的大腦中靜息狀態(tài)功能連接，包括伏隔核、杏仁核、扣帶皮層、海馬旁回和腹側(cè)前額葉皮質(zhì)。同時(shí)眶額皮質(zhì)在涉及調(diào)節(jié)喚醒的大腦區(qū)域具有廣泛分布的直接突觸投影，包括腦島、海馬旁回和ACC。因此，如果可以通過(guò)類(lèi)似長(zhǎng)時(shí)程抑制（longtermdepression，LTD）的rTMS 降低該回路中的連通性，可減少物質(zhì)誘導(dǎo)的病理連接并最終抑制渴求并改善臨床結(jié)果。

1.OFC：OFC 通常被認(rèn)為是額極，與紋狀體、杏仁核、其他前額皮質(zhì)區(qū)、腹側(cè)被蓋區(qū)和下丘腦具有連通性，表明其可能是調(diào)節(jié)藥物濫用的區(qū)域網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)[31-32]。有研究表明，AUD 患者的OFC 能被酒精相關(guān)線(xiàn)索強(qiáng)烈激活，而且在重度酒精使用者和酒依賴(lài)患者中更為明顯，且這種OFC 激活與渴望顯著相關(guān)，并且能夠提示復(fù)飲的發(fā)生[33-35]。有研究采用1 d 內(nèi)6 次連續(xù)性θ 爆發(fā)刺激模式（continuous theta burst stimulation，cTBS）作用于左側(cè)額極，并用TMS 和BOLD 結(jié)合模式測(cè)量，顯示顯著網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)（包括ACC 和島葉）降低活動(dòng)[36]。

2.內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)：MPFC 屬于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的一部分。Liston等[37]證明抑郁患者DLPFC 的活動(dòng)與MPFC 成反比。因此，對(duì)于物質(zhì)使用障礙患者，相對(duì)于增加DLPFC 活性來(lái)間接抑制MPFC 活性，采用直接減弱額極活性的方法來(lái)抑制MPFC 活性可能更有效。

有研究顯示針對(duì)MPFC 的單次TMS 刺激可導(dǎo)致腹側(cè)紋狀體的血流信號(hào)增加[12]。MPFC 刺激后引起腹側(cè)紋狀體敏感性增高，這是一種涉及渴求的邊緣系統(tǒng)的額-紋狀體回路，可能是個(gè)體對(duì)藥物相關(guān)線(xiàn)索易感的主要回路。鑒于渴求與紋狀體中活性的增加相關(guān)（如BOLD 信號(hào)），因此對(duì)于MPFC 采用LTD 樣rTMS 可能削弱該神經(jīng)回路中的活性[38]。

3.ACC 和腦島：ACC 是邊緣系統(tǒng)的一部分，涉及注意力、情緒調(diào)節(jié)、錯(cuò)誤監(jiān)測(cè)、抑制控制和動(dòng)機(jī)。ACC 的活動(dòng)與酒精線(xiàn)索的注意力偏差有關(guān)[39]。注意力偏差是成癮中研究最多的認(rèn)知過(guò)程之一，因?yàn)槠渫ǔＥc藥物渴望和復(fù)發(fā)有關(guān)[40]。腦島是一個(gè)參與酒精的使用和復(fù)發(fā)重要的結(jié)構(gòu)和功能中樞，位于額葉和顳葉之間的大腦深處的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，與杏仁核、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、眶額皮質(zhì)和前額皮質(zhì)有密集的結(jié)構(gòu)連接。

ACC 和腦島是顯著網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)，而顯著網(wǎng)絡(luò)是大腦中的功能連接網(wǎng)絡(luò)，其涉及注意力偏差和任務(wù)切換[40]。鑒于這些過(guò)程對(duì)酒精成癮的重要性，人們對(duì)使用rTMS 直接調(diào)節(jié)該網(wǎng)絡(luò)很感興趣。而傳統(tǒng)的“8”字形線(xiàn)圈由于作用深度有限，不能直接到達(dá)島葉皮質(zhì)或ACC，通過(guò)刺激DLPFC 或額極可以間接調(diào)節(jié)腦島和ACC。由于前島葉和這些前額區(qū)域之間存在非常高的解剖學(xué)連接性，因此可通過(guò)前額皮質(zhì)的背外側(cè)面和腹內(nèi)側(cè)面間接調(diào)節(jié)影響腦島。也可能通過(guò)新穎的TMS 線(xiàn)圈設(shè)計(jì)（如H 線(xiàn)圈設(shè)計(jì)系列） 直接靶向刺激ACC 和前島或后島葉。因此，H 線(xiàn)圈正在積極地影響酒精成癮治療的發(fā)展。

五、小結(jié)

將TMS 作為AUD 患者的潛在治療工具，需要考慮以下幾點(diǎn)：（1）最佳目標(biāo)是什么？（2）最佳使用頻率和模式是什么？（3）哪些患者可能受益最多？（4）對(duì)于該患者群體，持續(xù)治療是可行的、安全的。目前研究還處于起步階段，對(duì)上述問(wèn)題還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)去解答。TMS 技術(shù)為探索大腦開(kāi)啟了一扇窗戶(hù)，但是仍需要一個(gè)更為廣闊的視角，因此將TMS與腦電、肌電、神經(jīng)影像等神經(jīng)科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，從多個(gè)維度去收集更為支持的證據(jù)。同時(shí)需要注意的是單獨(dú)腦刺激可能不足以誘導(dǎo)持久的行為改變，因此如何制定個(gè)體化的治療計(jì)劃并結(jié)合其他的治療手段，也是日后工作中需要探索的問(wèn)題。利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突