劉鴻坤 鄭文斌

嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征2 型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2） 具有獨特的生物學(xué)特性，引起的臨床癥狀與肺部影像學(xué)表現(xiàn)等也具有一定特點，患者可能出現(xiàn)發(fā)燒和呼吸道癥狀（如咳嗽和呼吸急促）等嚴重急性呼吸系統(tǒng)疾病典型的癥狀表現(xiàn)，但也有些患者沒有呼吸道癥狀或首發(fā)癥狀表現(xiàn)為其他系統(tǒng)癥狀。事實上，有些人甚至在表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀后才出現(xiàn)SARS-CoV-2病毒典型的肺部癥狀。早期重視這些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有助于防止漏診。對于這些早期表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者或者已經(jīng)確診為SARS-CoV-2 患者，尤其是重癥患者，極有可能有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累并產(chǎn)生一系列的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[1]。這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)的功能結(jié)構(gòu)必然已經(jīng)受到了影響。因此，提高臨床醫(yī)生對SARS-CoV-2 感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在侵襲機制的認識尤為必要，有助于為患者進行針對性的治療，提高患者的治愈率和生存率。本文圍繞SARS-CoV-2 的病原學(xué)、神經(jīng)侵襲的可能機制以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系綜述如下。

一、SARS-CoV-2 病原學(xué)

目前正在進行的新一輪肺炎爆發(fā)的病原體是2019 年新型冠狀病毒，即SARS-CoV-2，這是第7 種已知可感染人類的冠狀病毒，其余6 種是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV 和MERS-CoV[2]。冠狀病毒是一種廣泛存在于人類和動物的RNA 病毒。SARS-CoV-2 由3 種結(jié)構(gòu)蛋白組成，即構(gòu)成病毒包膜的尖峰蛋白（S）、包膜蛋白（E）和膜蛋白（M），以及包含RNA 基因組的核衣殼蛋白。通過對此次SARS-CoV-2 患者呼吸道標本基因組分析表明，SARS-CoV-2與MERS-CoV、SARS-CoV 在同一個病毒分支中，與SARSCoV 高度同源性。有報道顯示SARS-CoV-2 在基因組序列同源性上與SARS-CoV 有79%的相似度，與MERS-CoV 有50%的相似度[3]。據(jù)筆者了解，幾乎所有的β 冠狀病毒都有神經(jīng)侵襲傾向的特性，包括SARS-CoV1、MERS-CoV11、HCoV-229E16、HCoV-OC4312、小鼠肝炎病毒17 和豬血凝性腦脊髓炎冠狀病毒[4-7]。鑒于SARS-CoV-2 與以往發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒的生物學(xué)特性高度相似，屬于同一病毒分支，SARS-CoV-2 極大可能也同樣具有神經(jīng)侵襲性，但需要進一步更加詳細的研究證實。

二、SARS-CoV-2 侵入宿主細胞的機制

針對SARS-CoV-2 的感染性研究證實，SARS-CoV-2 能夠通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體進入所有表達ACE2 的受體細胞中，而無法進入不表達ACE2 的受體細胞，這表明ACE2 是SARS-CoV-2 的細胞受體[8]。并且有證據(jù)表明，SARS-CoV-2 與ACE2 的結(jié)合強度比SARS-CoV 更高，因此具有更強的傳染性[9-10]。這也進一步闡明了SARS-CoV-2 在人與人之間迅速傳播的原因。SARSCoV-2 的每個S 蛋白由S1、S2 兩個亞基組成，SARS-CoV-2 利用S1 結(jié)構(gòu)域與細胞受體ACE2 結(jié)合，這可能觸發(fā)TMPRSS2在S1 和S2 位點切割蛋白S 的作用，并引發(fā)病毒通過細胞膜融合方式進入宿主細胞[11-13]。因此，了解ACE2 受體在體內(nèi)不同組織的表達水平對于理解SARS-CoV-2 神經(jīng)侵襲性格外重要，然而，這也是目前最具有爭議的地方。Pellegrini 等[14]從脈絡(luò)叢的單層上皮細胞RNA 測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)中觀察發(fā)現(xiàn)受體ACE2 和促進因子TMPRSS2 主要在脈絡(luò)叢的單層上皮細胞中的表達，他們同時還分析了Hawrylycz 等[15]和Miller等[16]的報告，得出相同的結(jié)果。Lukiw 等[17]則認為大腦中ACE2表達水平最高的是腦橋和延髓，這是大腦的呼吸中心，一定程度上解釋了部分患者出現(xiàn)呼吸急促、呼吸受損和嚴重呼吸窘迫的原因。但是，也有學(xué)者指出大腦中沒有明顯ACE2 的表達，核糖核酸序列檢測也表明大腦始終缺乏ACE2 的表達[18-19]。因此Qiao 等[20]也提出腦神經(jīng)系統(tǒng)更容易通過CD147 受體和蛋白酶TMPRSS2 感染SARS-CoV-2。因此，關(guān)于SARS-CoV-2神經(jīng)系統(tǒng)侵襲的分子生物學(xué)基礎(chǔ)存在許多爭議，今后仍需進一步詳細研究。

三、人類冠狀病毒進入大腦的途徑

（一）血行途徑

SARS-CoV-2 可以通過與肺泡上皮細胞/鼻上皮細胞的ACE2 受體結(jié)合，造成內(nèi)皮損傷，進入血液循環(huán)。需要注意的是，在血行途徑中，病毒可以感染血腦屏障的內(nèi)皮細胞、腦室脈絡(luò)叢的上皮細胞和血液中的白細胞，這些細胞都有可能作為向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳播的載體[21]。SARS-CoV-2 進入血液循環(huán)中后，可與毛細血管內(nèi)皮細胞中表達的ACE2 相互作用攻擊血管系統(tǒng)，從而導(dǎo)致SARS-CoV-2 通過血液途徑進入大腦。盡管SARS-CoV-2 感染在大多數(shù)情況下僅限于呼吸道，但其可以通過破壞上皮屏障到達血流，并隨著血流傳播到其他組織，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

（二）神經(jīng)途徑

病毒向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳播的第二種形式是通過神經(jīng)元傳播，病毒感染神經(jīng)元后，利用神經(jīng)元的細胞主動運輸機制，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[22-23]。早有研究證明冠狀病毒也可通過嗅神經(jīng)侵入人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)，然后再感染大腦的常駐細胞，甚至脊髓，比如與SARS-CoV-2 生物學(xué)特性高度相似的SARS-CoV 或MERS-CoV[24-25]。具體的路徑表現(xiàn)為：在人類鼻內(nèi)感染后，冠狀病毒可感染嗅受體神經(jīng)元，并通過嗅黏膜的神經(jīng)上皮到達二尖瓣細胞和嗅神經(jīng)，進入嗅球，最終到達海馬和大腦其他區(qū)域。最近，Brann 等[26]分析了ACE2 和TMPRSS2在來自人類scRNA-seq 數(shù)據(jù)集（GSE139522）的不同細胞類型中的表達情況，并發(fā)現(xiàn)嗅覺感覺神經(jīng)元和嗅球神經(jīng)元都不表達這兩種基因，而ACE2 和TMPRSS2 在包括基底細胞和嗅球周細胞在內(nèi)的非神經(jīng)元細胞中表達。因此，SARSCoV-2 感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的入口可能并不是嗅覺感覺神經(jīng)元，SARSCoV-2 病毒可能在嗅上皮細胞之間發(fā)生轉(zhuǎn)移，并最終通過嗅神經(jīng)通路進入大腦，具體機制仍需要進一步詳細的研究。

（三）淋巴管和（或）腦脊液途徑

過去認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏淋巴血管，但研究表明大腦也有淋巴引流系統(tǒng)[27]。這種全腦的淋巴通路包括嗅/頸淋巴管，可為SARS-CoV-2 直接進入大腦提供途徑。Varga 等[28]在組織學(xué)上證明，SARS-CoV-2 可以從頸部淋巴結(jié)分支到鼻腔最終到達大腦的淋巴內(nèi)皮細胞。這種腦內(nèi)淋巴引流途徑在病毒感染等病理條件下可能被破壞，將引起腦形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的改變，最終導(dǎo)致病毒溢出血管周圍間隙進入腦脊液。一旦進入腦脊液，病毒隨著腦脊液可到達大腦大多數(shù)區(qū)域。

綜上所述，病毒進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要有兩種解剖途徑，一種是神經(jīng)途徑，另一種是體液（如血液、淋巴和腦脊液）途徑。這些途徑并不是完全獨立分開，目前很難確定哪種方式占主導(dǎo)地位。很多時候，具有神經(jīng)侵襲性的病毒可能同時通過多種方式進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

四、目前SARS-CoV-2 的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究

（一）SARS-CoV-2 與病毒性腦炎

腦炎是指由病原體引起的腦實質(zhì)炎性病變，其特征是病程較急，常見癥狀包括頭痛、高燒、嘔吐、抽搐和意識障礙。中國首都醫(yī)科大學(xué)北京地壇醫(yī)院于2020 年3 月16 日報道了1例男性SARS-CoV-2 腦炎患者（http://www.bjdth.com/html/1/151/163/3665.html），PCR 擴增結(jié)果顯示腦脊液標本呈SARSCoV-2 陽性。除此之外，日本也報道1 例與SARS-CoV-2 相關(guān)的腦膜炎/腦炎患者[29]。這些報道說明SARS-CoV-2 是真實存在于患者大腦內(nèi)的，為SARS-CoV-2 引起腦炎提供了堅實的臨床證據(jù)。據(jù)目前觀察來看，臨床上SARS-CoV-2 病毒性腦炎的診斷率并不高，原因有：（1）病毒性腦炎并不是SARS-CoV-2的常見臨床表現(xiàn)，并未引起臨床醫(yī)生足夠的重視；（2）SARSCoV-2 的腦脊液檢測效價和敏感性極低。這就提醒臨床醫(yī)生應(yīng)時刻注意患者精神狀態(tài)的變化，并注重神經(jīng)系統(tǒng)的體檢評估，做出合理的臨床診斷，不要過分依賴腦脊液的實驗室結(jié)果，以免延誤了最佳治療時機。

（二）SARS-CoV-2 與嗅覺和味覺障礙

一項意大利的病例回顧性研究發(fā)現(xiàn)高達53%的病例發(fā)現(xiàn)了味覺或嗅覺障礙[30]；另一項對中國214 例患者的回顧性研究報告稱，5.6%的患者出現(xiàn)味覺減退，5.1%的患者出現(xiàn)嗅覺減退[1]。因為人類鼻腔和口腔黏膜存在ACE2 受體，SARSCoV-2 的刺突蛋白可以通過與之結(jié)合進入鼻腔和口腔黏膜細胞。有證據(jù)表明冠狀病毒可以通過嗅神經(jīng)通路進入大腦[24-25]。另外味覺是通過3 條顱神經(jīng)來傳遞的，面神經(jīng)（Ⅶ）、舌咽神經(jīng)（Ⅸ）和迷走神經(jīng)（Ⅹ），一旦這些神經(jīng)的末端被激活，有可能引起患者味覺減退。這可能是最近報道的SARS-CoV-2 患者味嗅覺功能障礙的潛在機制。近期，美國耳鼻喉科頭頸外科學(xué)會發(fā)表了一份聲明，指出嗅覺缺失和味覺障礙是與SARS-CoV-2 相關(guān)的 “顯著癥狀”[31]。該聲明反映了在SARSCoV-2 大流行期間，對有急性嗅覺、味覺缺失的患者進行早期篩查并進行核酸檢測是必要的，有助于識別SARS-CoV-2 感染的患者。目前許多研究只是在SARS-CoV-2 感染后進行的短期觀察，缺乏長期跟蹤研究。因此，SARS-CoV-2 與嗅覺、味覺缺失是否有關(guān)需要進一步長期詳細的研究。

（三）SARS-CoV-2 與呼吸衰竭

有文獻顯示，患者最典型的癥狀是呼吸窘迫（約55%），約46%～65%的重癥監(jiān)護患者在短時間內(nèi)病情惡化，死于呼吸衰竭[32]。Wang 等[33]報道的36 例重癥監(jiān)護患者中，11.1%接受高流量氧療，41.7%接受無創(chuàng)通氣，47.2%接受有創(chuàng)通氣。這些數(shù)據(jù)表明大多數(shù)需要重癥監(jiān)護的患者不能自主呼吸。此外，Wang 等[33]描述了1 例感染SARS-CoV-2 的醫(yī)學(xué)研究生（24 歲），在重癥監(jiān)護期間，必須保持清醒，有意識地、積極地呼吸，否則可能會停止呼吸。這些現(xiàn)象表明，對于重癥和危重患者，SARS-CoV-2 可能通過神經(jīng)/體液途徑進入大腦，加重神經(jīng)癥狀，損害精神意識狀態(tài)，甚至導(dǎo)致腦干心肺中樞功能障礙。

SARS-CoV-2 可能通過嗅覺通路途徑到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，部分SARS-CoV-2 患者的嗅覺和味覺障礙部分地支持了這種可能性。轉(zhuǎn)基因小鼠進行的實驗研究證明，經(jīng)鼻給予SARS-CoV 或MERS-CoV 可能通過嗅神經(jīng)進入大腦，隨后迅速擴散到包括丘腦和腦干等一些特定腦區(qū)，腦干出現(xiàn)嚴重感染[24-25]。從流行病學(xué)角度來說，SARS-CoV-2 患者從第一癥狀到呼吸困難的平均時間為5.0 d，到入院的平均時間為7.0 d，到重癥監(jiān)護室的平均時間為8.0 d[33]。潛伏期足夠使病毒進入并破壞髓質(zhì)神經(jīng)元。SARS-CoV-2 理論上可以通過嗅覺傳導(dǎo)通路進入腦干可能改變這些神經(jīng)元群，導(dǎo)致患者呼吸困難，甚至死亡，但是需要排除由肺損傷和氣道阻塞引起的呼吸衰竭?；仡櫹嚓P(guān)病例報道，鮮有報道顯示重癥SARS-CoV-2 患者發(fā)生Ⅱ型呼吸衰竭的比例很高，而常發(fā)生由肺部嚴重感染引起的Ⅰ型呼吸衰竭，常表現(xiàn)為呼吸頻率加快，患者高碳酸血癥，隨著病情進展，患者出現(xiàn)肺功能障礙，表現(xiàn)為Ⅱ型呼吸衰竭癥狀。然而，大腦神經(jīng)功能障礙通常早期引起的是Ⅱ型呼吸衰竭，表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，患者缺氧和高二氧化碳，并不會表現(xiàn)出由Ⅰ型呼吸衰竭發(fā)展成Ⅱ型呼吸衰竭的病情變化。另外一方面，鮮有報道稱恢復(fù)的SARS-CoV-2 患者再次表現(xiàn)出呼吸窘迫癥狀。以上現(xiàn)象表明SARS-CoV-2 病毒可能并不會對腦干神經(jīng)元造成損害，因為中樞性呼吸衰竭通常只會表現(xiàn)為Ⅱ型呼吸衰竭，此外神經(jīng)組織的損傷恢復(fù)較其他組織慢。目前，SARS-CoV-2 正在世界范圍流行，因此澄清SARSCoV-2 患者呼吸衰竭的機制就顯得非常迫切了，以便臨床醫(yī)生根據(jù)患者疾病的嚴重程度和主要器官的損害程度對治療方案進行優(yōu)先排序和個體化。

（四）SARS-CoV-2 與脫髓鞘病變/神經(jīng)退行性疾病

嚴重SARS-CoV-2 感染有可能導(dǎo)致神經(jīng)損傷和脫髓鞘等并發(fā)癥。有研究報道1 例SARS-CoV-2 患者MRI 顯示新診斷的脫髓鞘病變，進一步分析排除多發(fā)性硬化、病毒性腦炎和細菌感染[34]。有文獻指出，冠狀病毒家族顯示出一種潛在的神經(jīng)興奮性，可誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性神經(jīng)病、腦病、脫髓鞘病變和缺血性卒中[35-36]。對SARS 患者尸檢研究發(fā)現(xiàn)，在大腦中存在脫髓鞘[37]。對于SARS-CoV-2 感染，主要由白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6 和腫瘤壞死因子-α 維持的細胞因子風(fēng)暴誘導(dǎo)的促炎狀態(tài)可能是膠質(zhì)細胞活化和隨后脫髓鞘的原因[38]。

還需要注意的是，SARS-CoV-2 病毒對神經(jīng)系統(tǒng)的影響可能會持續(xù)存在，這將導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險增加。有學(xué)者在帕金森病患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)了CoV-OC43 和CoV-229E，多發(fā)性硬化患者的人腦組織和腦脊液中發(fā)現(xiàn)了CoV 抗原和RNA[39-40]。SARS-CoV-2 感染引起的細胞因子風(fēng)暴綜合征可能促進神經(jīng)炎癥過程，全身炎癥介質(zhì)一旦通過受損的血腦屏障功能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，就會增加患者對神經(jīng)綜合征的易感性，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率增加。因此，需要進行長期大樣本的縱向研究，以確定SARS-CoV-2 大流行是否會導(dǎo)致感染者神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率增加。

（五）SARS-CoV-2 與急性腦血管病

由武漢華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院收集的病例數(shù)據(jù)分析顯示，214 例SARS-CoV-2 患者中有6.5%出現(xiàn)急性腦血管?。ㄖ饕侨毖宰渲校1]。SARS-CoV-2 作為一種新型的冠狀病毒，可以與ACE2 受體結(jié)合，可引起顱內(nèi)血壓異常升高，增加腦出血的風(fēng)險。Chen 等[41]研究發(fā)現(xiàn)感染SARS-CoV-2 的患者中有52%出現(xiàn)IL-6 水平升高，86%出現(xiàn)C 反應(yīng)蛋白升高。炎性因子會增加顱內(nèi)及顱外動脈粥樣硬化性斑塊的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致斑塊脫落，容易堵塞顱內(nèi)小動脈，造成腦卒中。Huang 等[32]觀察41 例SARS-CoV-2 感染成人患者的實驗室檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，進入重癥監(jiān)護室治療的SARS-CoV-2 感染患者的凝血酶原時間和D-二聚體水平較高。臨床指南闡明血液高凝狀態(tài)是缺血性腦血管病的重要的危險因素。這些研究表明SARS-CoV-2通過血管收縮和產(chǎn)生炎性因子，增加血液黏稠度，導(dǎo)致患者并發(fā)腦血管疾病的風(fēng)險大大提高。在SARS-CoV-2 感染期間，應(yīng)提醒臨床醫(yī)生注意SARS-CoV-2 感染患者急性腦血管事件的發(fā)生。

五、總結(jié)與展望

越來越多的證據(jù)表明，SARS-CoV-2 對人體損害不局限于呼吸道，還可侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因此臨床醫(yī)生需要警惕這部分非典型癥狀的患者。針對SARSCoV-2 的神經(jīng)侵襲性機制以及途徑，更多的只是根據(jù)以往冠狀病毒的研究進行合理的假設(shè)推斷，缺乏說服力。SARS-CoV-2和SARS-CoV/MERS-CoV 之間的進化相似性也不能證明這些病毒具有完全相同的入侵機制，因此需要進一步詳細的研究。而且目前受感染的人逐漸變老，由于神經(jīng)元中的病毒存在“逃避免疫監(jiān)視”機制，SARS-CoV-2 可能持續(xù)存在于人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐細胞中，并可能成為易感個體的長期神經(jīng)后遺癥的相關(guān)因素，這就意味著需要更長的治療和監(jiān)督期，也為針對SARS-CoV-2 的抗病毒藥物的神經(jīng)滲透性提出了新的挑戰(zhàn)。因此，針對SARS-CoV-2 的長期縱向的大樣本量研究將是今后研究的熱點，包括詳細的臨床、神經(jīng)和電生理調(diào)查（尤其是那些精神狀態(tài)發(fā)生變化的患者）、影像學(xué)檢查、實驗室檢查以及SARS-CoV-2 死亡患者的尸檢。希望隨著時間的推移，未來可以揭示SARS-CoV-2 患者的全譜神經(jīng)病理學(xué)和確切的損傷機制。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突