張琪，張曉偉，劉小利

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.健康管理中心;b.甲乳外科，河南 洛陽(yáng) 471000)

慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis，CLT)是內(nèi)分泌科常見(jiàn)疾病，臨床主要表現(xiàn)為局部隱痛、壓迫感、咽喉部不適、全身乏力等。甲狀腺功能減退是CLT合并癥，合并甲狀腺功能減退的CLT患者主要表現(xiàn)為食欲不振、甲狀腺腫大、智力減退、嗜睡疲乏等，嚴(yán)重影響患者健康[1]。左旋甲狀腺素鈉是目前臨床常用的治療藥物，可有效補(bǔ)充甲狀腺素水平，改善甲狀腺功能，但對(duì)引發(fā)甲狀腺功能減退的CLT治療效果較差，易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，整體療效不佳。雷公藤多苷被認(rèn)為是“中草藥激素”，具有抗感染、免疫抑制作用，對(duì)治療免疫性疾病有重要作用。本研究探討雷公藤多苷輔助左旋甲狀腺素治療CLT合并甲狀腺功能減退的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年6月至2019年6月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的65例CLT合并甲狀腺功能減退患者，依照治療方法將患者分為單一組(32例)和聯(lián)合組(33例)。單一組：男6例，女26例；年齡22～57歲，平均(39.25±8.12)歲；病程2～5 a，平均(2.94±0.38)a。聯(lián)合組：男8例，女25例；年齡21～56歲，平均(38.74±8.36)歲；病程1～4 a，平均(2.78±0.51)a。單一組和聯(lián)合組性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)血清抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibodies，TGAb)、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibody，TPOAb)及影像學(xué)檢查確診為CLT；②甲狀腺功能減退符合《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》中的標(biāo)準(zhǔn)[2]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重器官功能異常、自身免疫性疾??；②甲狀腺手術(shù)史、甲狀腺腫瘤、抗免疫藥物治療史；③妊娠期、哺乳期女性。

1.3 治療方法單一組口服左旋甲狀腺素鈉(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060619)，每次50 μg，每日1次，4周后復(fù)查甲狀腺激素水平，依照病情調(diào)整用藥劑量。在單一組基礎(chǔ)上給予聯(lián)合組輔助雷公藤多苷(浙江優(yōu)勝美特中藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z33020778)治療：左旋甲狀腺素鈉方法劑量同單一組，雷公藤多苷飯后口服，每次20 mg，每日3次。兩組均持續(xù)治療2個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1療效 顯效：臨床癥狀消失，甲狀腺功能恢復(fù)明顯，游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離型甲狀腺激素(free thyroid hormone，F(xiàn)T4)、TGAb、TPOAb水平改善≥30%。有效：臨床癥狀緩解，甲狀腺功能恢復(fù)，F(xiàn)T3、FT4、TGAb、TPOAb水平改善10%～29%。無(wú)效：與上述標(biāo)準(zhǔn)不符。治療總有效率為有效率與顯效率之和。

1.4.2血清甲狀腺激素和炎癥因子 于治療前后取患者靜脈血5 mL，靜置于普通玻璃管約1 h，無(wú)明顯血液凝集時(shí)置于高速離心機(jī)中離心，離心半徑17.3 cm，3 500 r·min-1，離心10 min，取上清液。以電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定治療前后血清促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、FT3、FT4。以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者治療前后血清白細(xì)胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、白細(xì)胞介素-12(interleukin-12，IL-12)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)水平。

2 結(jié)果

2.1 療效單一組顯效8例，有效15例，無(wú)效9例；聯(lián)合組顯效13例，有效18例，無(wú)效2例。聯(lián)合組治療總有效率[93.94%(31/33)]較單一組[71.88%(23/32)]高(χ2=5.626，P=0.018)。

2.2 血清FT3、FT4、TSH治療前，單一組和聯(lián)合組血清FT3、FT4、TSH水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，單一組和聯(lián)合組血清FT3、FT4水平升高，TSH水平降低，且聯(lián)合組血清FT3、FT4水平高于單一組，TSH水平低于單一組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清FT3、FT4、TSH水平比較

2.3 血清IL-4、IL-12、IL-10、IFN-γ治療前，單一組和聯(lián)合組血清IL-4、IL-12、IL-10、IFN-γ水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，單一組和聯(lián)合組血清IL-4、IL-10水平升高，IL-12、IFN-γ水平降低，且聯(lián)合組IL-4、IL-10水平高于單一組，IL-12、IFN-γ水平低于單一組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清IL-4、IL-12、IL-10、IFN-γ水平比較

3 討論

CLT是女性常見(jiàn)多發(fā)自身免疫性疾病，近年來(lái)隨著環(huán)境的變化、生活節(jié)奏的改變、碘攝取量過(guò)多，CLT發(fā)生率逐漸上升，若未及時(shí)有效治療，可發(fā)展為甲狀腺功能永久性衰退，嚴(yán)重影響患者健康[3]。故臨床應(yīng)及時(shí)采取措施，以控制病情，改善預(yù)后。

自身免疫反應(yīng)是CLT的重要致病因素，會(huì)損害機(jī)體甲狀腺組織，促進(jìn)局部結(jié)締組織增生、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、腺泡萎縮，從而影響甲狀腺生物效應(yīng)及甲狀腺激素合成、分泌，造成患者甲狀腺功能衰退[4]。因此，激素替代療法對(duì)CLT合并甲狀腺功能減退的治療具有重要意義。左旋甲狀腺素鈉是一種經(jīng)人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉鹽，口服后可通過(guò)外周器官轉(zhuǎn)化為FT3，結(jié)合靶器官，補(bǔ)充機(jī)體甲狀腺素，以改善患者甲狀腺功能，但無(wú)法從根本上控制病情，易導(dǎo)致病情反復(fù)[5]。雷公藤多苷屬于雷公藤提取物質(zhì)，能抑制溶血空斑和溶血素形成，減少B細(xì)胞、T細(xì)胞活化，阻滯抗體分泌。大白鼠實(shí)驗(yàn)表明，雷公藤多苷具有抑制棉球肉芽增生、瓊脂關(guān)節(jié)腫和增加毛細(xì)血管通透性的能力，具有顯著抗感染、抑制體液及細(xì)胞免疫的作用，進(jìn)而阻斷甲狀腺球蛋白抗體，促甲狀腺激素受體抗體生成，減輕炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療效果[6]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總有效率高于單一組，可見(jiàn)雷公藤多苷輔助治療CLT合并甲狀腺功能減退效果顯著。TSH、FT3、FT4是常見(jiàn)甲狀腺功能指標(biāo)，通過(guò)其水平變化有助于判斷患者甲狀腺功能。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組血清TSH水平低于單一組，F(xiàn)T3、FT4水平高于單一組，表明雷公藤多苷輔助治療能調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平，改善甲狀腺功能。Th1、Th2為重要T細(xì)胞亞群，相關(guān)研究表明，Th1/Th2極化偏移和CLT發(fā)生、進(jìn)展有密切聯(lián)系[7]。IFN-γ、IL-12由Th1分泌，Th1為IFN-γ誘導(dǎo)劑，可促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞和Th1分泌IFN-γ，同時(shí) IFN-γ能促進(jìn)IL-12分泌，二者互相促進(jìn)，呈正反饋調(diào)節(jié)。IL-10、IL-4由Th2分泌，可抑制IFN-γ活性及合成，繼而降低自然殺傷細(xì)胞活性[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組血清IFN-γ、IL-12水平低于單一組，IL-10、IL-4水平高于單一組，提示雷公藤多苷輔助治療可調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子紊亂、Th1/Th2失衡狀態(tài)，改善免疫調(diào)節(jié)過(guò)程，從而達(dá)到治療目的。

綜上所述，雷公藤多苷輔助左旋甲狀腺素治療CLT合并甲狀腺功能減退患者效果顯著，能糾正免疫紊亂，改善甲狀腺功能。