趙書君，任紅艷，李紅雨，李琳琳，樊素珍

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 婦科，河南 鄭州 450052)

近年來，臨床上宮頸病變的發(fā)病率日益增高，與不斷發(fā)展的宮頸癌篩查方法有一定關(guān)系。宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是一種癌前病變。低級別病變稱為CINⅠ，高級別病變稱為CINⅡ或CINⅢ(統(tǒng)稱為CINⅡ+)[1]，高級別病變?yōu)榘┣安∽?，預(yù)防宮頸癌的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變。在診斷宮頸病變的過程中，陰道鏡引導(dǎo)下的宮頸活組織檢查是必不可少的。通過活檢獲得組織學(xué)結(jié)果是宮頸病變后續(xù)處理的基礎(chǔ)。然而，陰道鏡引導(dǎo)下的宮頸活組織檢查的準(zhǔn)確性有限[2]，過高估計(jì)可能導(dǎo)致過度治療。另一方面，低估可能會產(chǎn)生更嚴(yán)重的影響。在觀察期間，一些未被發(fā)現(xiàn)的高級別病變可能最終發(fā)展為浸潤性宮頸癌。本研究檢索了國內(nèi)外關(guān)于陰道鏡引導(dǎo)下宮頸活組織檢查準(zhǔn)確性的相關(guān)研究文獻(xiàn)，進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)和meta分析，以評估陰道鏡引導(dǎo)下宮頸活組織檢查的準(zhǔn)確性，研究影響其準(zhǔn)確性的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象手工檢索中文和英文數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、Medline、Ovid、Cochrane、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方、EMBASS等，查找報(bào)告陰道鏡下宮頸活組織檢查準(zhǔn)確性的相關(guān)研究，同時(shí)檢索納入文獻(xiàn)的相關(guān)參考文獻(xiàn)。中文檢索詞：宮頸活檢，陰道鏡，宮頸上皮內(nèi)瘤變，準(zhǔn)確性。英文檢索詞：colposcopy，biopsy，cervical intraepithelial neoplasia。檢索式：1#colposcopy；2#biopsy；3#cervical intraepithelial neoplasia；4#宮頸活檢；5#陰道鏡；6#宮頸上皮內(nèi)瘤變；7#準(zhǔn)確性；8#=1#and 2#；9#=2#and 3#；10#=4#and 5#and 6#and 7#。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 納入1998年1月1日至2020年1月30日公開發(fā)表的報(bào)告陰道鏡下宮頸活檢準(zhǔn)確性的中英文文獻(xiàn)：(1)研究設(shè)計(jì)方案明確；(2)語種限于中文和英文；(3)研究設(shè)計(jì)合理；(4)可直接獲得或間接計(jì)算出宮頸錐切術(shù)后病理與術(shù)前陰道鏡下活檢病理符合率或病理結(jié)果升級率的相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)綜述；(2)病例報(bào)道；(3)系統(tǒng)評價(jià)；(4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價(jià)2名研究人員先獨(dú)立檢索、篩選文獻(xiàn)及提取數(shù)據(jù)，當(dāng)結(jié)論不統(tǒng)一時(shí)綜合集體的意見。按照預(yù)先設(shè)計(jì)的表格錄入所提取到的數(shù)據(jù)。采用如下評分系統(tǒng)評估文獻(xiàn)質(zhì)量，每條標(biāo)準(zhǔn)1分，共5個條目。(1)有明確的宮頸病變診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)是否所有入選的病例都符合預(yù)先規(guī)定的納入標(biāo)準(zhǔn)；(3)使用隨機(jī)的方法選取研究樣本；(4)所研究的問題或研究目的明確；(5)抽取的樣本能代表相應(yīng)的整體人群。高質(zhì)量文獻(xiàn)定義為總分≥4分的文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算合并的率和95% CI，并完成森林圖的繪制。納入研究的異質(zhì)性使用I2來評價(jià)，若異質(zhì)性較大(I2>50%)，則合并分析時(shí)選用隨機(jī)效應(yīng)模型，若異質(zhì)性較小，則使用固定效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)使用Egger法，以0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析的檢驗(yàn)方法為排除任意一篇文獻(xiàn)后合并效應(yīng)值的變化大小。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)及基本特征檢索中文和英文數(shù)據(jù)庫后共選出560篇文獻(xiàn)。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過閱讀文獻(xiàn)的題目、摘要和正文后共納入了18篇[3-20]與陰道鏡下宮頸活檢準(zhǔn)確性有關(guān)的研究用于meta分析，其中包括3篇英文文獻(xiàn)和15篇中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。18篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果均為4分。文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)宮頸活組織檢查結(jié)果與錐切術(shù)病理結(jié)果的符合率

2.2 宮頸錐切術(shù)后病理與術(shù)前陰道鏡下活檢病理總體符合率的meta分析共有15篇文獻(xiàn)報(bào)告了宮頸錐切術(shù)后病理與活檢病理的總體符合率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在較大異質(zhì)性(I2=91.5%)，因此，meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量的結(jié)果顯示，總體符合率合并效應(yīng)值為71%，95% CI：0.66～0.76。見圖2。敏感性分析的結(jié)果表明，單個研究對結(jié)果的影響很小，說明本次meta分析的結(jié)果可靠。見圖3。

圖2 宮頸錐切術(shù)后病理與術(shù)前陰道鏡下活檢病理總體符合率的meta分析

圖3 宮頸錐切術(shù)后病理與術(shù)前陰道鏡下活檢病理總體符合率的敏感性分析

2.3 CINⅠ符合率共有13篇文獻(xiàn)報(bào)告了CINⅠ符合率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在較大異質(zhì)性(I2=91.5%)，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型的meta分析。合并效應(yīng)量的結(jié)果顯示，CINⅠ符合率合并效應(yīng)值為61%，95% CI：0.51～0.72。見圖4。敏感性分析的結(jié)果顯示，每個研究均未對結(jié)果產(chǎn)生巨大影響，表明本次meta分析的結(jié)果可靠。見圖5。

圖4 CINⅠ符合率的meta分析

圖5 CINⅠ符合率的敏感性分析

2.4 CINⅡ、Ⅲ符合率共有14篇文獻(xiàn)報(bào)告了CINⅡ、Ⅲ符合率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在較大異質(zhì)性(I2=81.0%)，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型的meta分析。合并效應(yīng)量的結(jié)果顯示，CINⅡ、Ⅲ符合率合并效應(yīng)值為76%，95% CI：0.72～0.80。見圖6。敏感性分析結(jié)果顯示，不存在任何1項(xiàng)研究對結(jié)果產(chǎn)生較大影響，表明本次meta分析的結(jié)果可靠。見圖7。

圖6 CINⅡ、Ⅲ符合率的meta分析

圖7 CINⅡ、Ⅲ符合率的敏感性分析

2.5 宮頸錐切術(shù)后病理升級率的meta分析共有16篇文獻(xiàn)報(bào)告了宮頸錐切術(shù)后病理升級率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在較大異質(zhì)性(I2=87.4%)，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型的meta分析。合并效應(yīng)量的結(jié)果顯示，宮頸錐切術(shù)后病理升級率為14%，95% CI：0.11～0.17。見圖8。再進(jìn)行敏感性分析，敏感性分析結(jié)果顯示，不存在任何1項(xiàng)研究對結(jié)果產(chǎn)生較大影響，表明本次meta分析的結(jié)果可靠。見圖9。

圖8 病理升級率的meta分析

圖9 病理升級率的敏感性分析

2.6 發(fā)表偏倚評價(jià)總體符合率的Egger檢驗(yàn)：t=-1.500，P=0.157>0.05。CINⅠ符合率的Egger檢驗(yàn)：t=-1.830，P=0.095>0.05。CINⅡ、Ⅲ符合率的Egger檢驗(yàn)：t=-1.600，P=0.136>0.05。這提示以上3項(xiàng)研究均無明顯發(fā)表偏倚。而宮頸錐形切除術(shù)后的病理結(jié)果升級率的Egger檢驗(yàn)：t=3.290，P=0.005<0.05，提示病理升級率這項(xiàng)研究存在發(fā)表偏倚。

3 討論

meta分析是對研究同一問題的多個相似研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)分析、定量綜合的一種研究方法，是將這些研究的數(shù)據(jù)綜合在一起，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行定量分析，一方面增加了研究的樣本量，另一方面，在一定程度上提高了研究質(zhì)量，使研究結(jié)果的說服力得以提升。

本研究收集了國內(nèi)外1998年1月1日至2020年1月30日發(fā)表的18篇有關(guān)研究陰道鏡下宮頸活檢準(zhǔn)確性的文獻(xiàn)資料。納入的文獻(xiàn)顯示，宮頸錐切術(shù)后病理與術(shù)前陰道鏡下活檢病理總體符合率為45%～86%，CINⅠ符合率為19%～88%，CINⅡ、Ⅲ符合率為56%～88%，宮頸錐切術(shù)后病理升級率為6%～31%。對以上文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析，結(jié)果顯示，宮頸錐切術(shù)后病理與術(shù)前陰道鏡下活檢病理報(bào)告總體符合率為71%(0.66，0.76)，CINⅠ符合率為61%(0.51，0.72)，CINⅡ、Ⅲ符合率合為76%(0.72，0.80)，病理升級率為14%(0.11，0.17)。研究結(jié)果表明，CINⅡ、Ⅲ符合率高于CINⅠ符合率。

預(yù)防宮頸癌的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)和診斷宮頸癌前病變。陰道鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)可疑病變。陰道鏡引導(dǎo)下活檢是診斷高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesions，HSILs)的關(guān)鍵。若宮頸活檢結(jié)果是高級別病變，應(yīng)進(jìn)行宮頸消融或錐切術(shù)。宮頸錐切術(shù)有手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥。然而，陰道鏡檢查有時(shí)并不完全代表整個宮頸的真實(shí)情況。陰道鏡引導(dǎo)下宮頸活檢術(shù)在鑒別嚴(yán)重病變區(qū)域的準(zhǔn)確性方面一直存在爭議。

導(dǎo)致陰道鏡下宮頸活組織檢查與宮頸錐切術(shù)病理結(jié)果不一致的原因可能為：年齡(≥50 歲)、絕經(jīng)后狀態(tài)和陰道鏡下3型轉(zhuǎn)化區(qū)。陰道鏡檢查結(jié)果不滿意的原因可能是絕經(jīng)后女性宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)常退縮至宮頸管內(nèi)，因此，陰道鏡取活組織檢查時(shí)很可能未取到病變的最嚴(yán)重區(qū)域，最終導(dǎo)致漏診。此外，宮頸活檢數(shù)和錐切的錐底寬度也與宮頸活檢的準(zhǔn)確性相關(guān)。在陰道鏡檢查陰性的患者中，隨機(jī)的宮頸活檢也有助于發(fā)現(xiàn)HSILs[21-22]。影響陰道鏡下活組織檢查結(jié)果準(zhǔn)確性的其他原因包括陰道鏡檢查時(shí)條件不充分，如炎癥或出血可能導(dǎo)致CIN的誤診，以及無法用活檢鉗從異常病變處獲取活檢。陰道分娩次數(shù)和人乳頭瘤病毒類型也可能影響病理結(jié)果。陰道鏡下宮頸活組織檢查在診斷CIN中價(jià)值較高，但仍需配合其他診斷方式以提升診斷準(zhǔn)確率。宮頸錐切術(shù)可以更加準(zhǔn)確地切除病變，避免過度治療和診治不足。