方中平，楊功強(qiáng)，許坤，劉鈺

信陽(yáng)市中心醫(yī)院急診內(nèi)科，河南 信陽(yáng) 464031

原發(fā)性肝癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，但由于早期發(fā)病隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[1-2]。原發(fā)性肝癌最為嚴(yán)重的并發(fā)癥是肝癌破裂出血，多起病急驟，伴有劇烈腹痛，極易導(dǎo)致失血性休克，大多預(yù)后不佳[3]。近年來(lái)，隨著介入外科的飛速發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)（transcatheter arterial embolization，TAE）憑借其定位準(zhǔn)確、微創(chuàng)性、可重復(fù)性強(qiáng)等臨床優(yōu)勢(shì)已逐漸成為肝癌破裂出血的有效治療手段。臨床研究表明，TAE可防止肝癌破裂出血患者側(cè)支循環(huán)的建立，能夠降低再出血發(fā)生率，對(duì)于延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、改善其生存質(zhì)量具有積極的作用[4]。目前，介入栓塞材料的種類(lèi)多樣，明膠海綿顆粒和Embosphere微球應(yīng)用較多。既往研究指出，不同的栓塞材料將直接影響TAE的治療效果[5]，但目前對(duì)于如何選擇栓塞材料和栓塞方式的臨床爭(zhēng)議較大?；诖耍狙芯恐荚谔接懨髂z海綿聯(lián)合Embosphere微球栓塞治療肝癌破裂出血的效果，旨在為提高TAE的臨床治療效果提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月至2018年5月于信陽(yáng)市中心醫(yī)院行TAE的肝癌破裂出血患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查或臨床診斷確診為原發(fā)性肝癌，伴有急性腹痛，腹部移動(dòng)性濁音（+），腹腔穿刺抽出不凝固血液，經(jīng)影像學(xué)B超、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）等檢查確診為肝癌破裂出血；②符合TAE治療指征；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性肝癌；②精神異?；虬橛懈兄X(jué)障礙；③伴有心、腦、肺、腎等其他重要臟器嚴(yán)重病變或其他系統(tǒng)良惡性腫瘤；④合并嚴(yán)重代謝性疾??；⑤有近期大型手術(shù)史；⑥過(guò)敏體質(zhì)或合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病；⑦門(mén)靜脈主干被癌栓完全阻塞；⑧伴有嚴(yán)重全身感染或凝血機(jī)制異常；⑨妊娠或哺乳期婦女。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入85例肝癌破裂出血患者，其中，男53例，女32例；年齡49～68歲，平均（58.95±8.13）歲。根據(jù)術(shù)中栓塞方法的不同將85例肝癌破裂出血患者分為明膠海綿組（n=39）和明膠海綿聯(lián)合Embosphere微球組（n=46）。兩組患者的性別、年齡、肝功能Child分級(jí)、瘤體直徑比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

兩組患者均接受抗休克治療，并根據(jù)具體情況接受輸血治療及TAE治療。TAE操作步驟具體如下：2%利多卡因局部逐層麻醉成功后，采用Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，在X線(xiàn)電視透視下置入短導(dǎo)絲及導(dǎo)管鞘，封管后使用5 F血管造影導(dǎo)管插管行肝動(dòng)脈造影，充分了解血管征象，確定出血靶血管，同時(shí)采用Philips Allura Xper FD10大型數(shù)字減影血管造影儀（digital subtraction angiography，DSA）工作站測(cè)量出血靶血管直徑，選擇稍大于出血血管直徑的栓塞材料，將栓塞材料與顯影劑碘普羅胺注射液按照1∶1的比例混合后用超選擇微導(dǎo)管插入靶血管，在X線(xiàn)電視透視下緩慢推注至見(jiàn)顯影劑反流。栓塞后再次進(jìn)行DSA造影，未見(jiàn)造影劑外溢則證明無(wú)出血征象。術(shù)中，明膠海綿組注入適量350μm或560μm明膠海綿顆粒栓塞出血血管；明膠海綿聯(lián)合Embosphere微球組先注入 100～300 μm 或300～500 μm的 Embosphere微球后，再注入350μm或560μm的明膠海綿顆粒栓塞出血血管。囑患者術(shù)后絕對(duì)臥床休息，密切觀察其生命體征，警惕再次出血。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者手術(shù)前后的生命體征（心率、收縮壓、舒張壓）、術(shù)中輸血量。抽取患者手術(shù)前后空腹靜脈血5 ml，以3000 r/min的速度離心10 min，置于-20℃低溫中保存待檢，采用干化學(xué)法檢測(cè)血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamicpyruvic transaminase，GPT，又稱(chēng)ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxalacetictransaminase，GOT，又 稱(chēng)AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）水平，儀器選用邁瑞公司的BS-2000M型全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。采用溴甲酚綠法測(cè)定清蛋白（albumin，Alb）水平，儀器選用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司CytoFLEX S系列流式細(xì)胞儀，試劑盒由上海恒斐生物科技有限公司提供，操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行。評(píng)價(jià)止血效果：即時(shí)止血指栓塞后再次進(jìn)行DSA造影，未見(jiàn)造影劑外溢；再次出血指TAE術(shù)后7 d內(nèi)肝癌再次破裂出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)前后生命體征及Hb水平的比較

術(shù)前，兩組患者的心率、收縮壓、舒張壓、Hb水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后，兩組患者的心率均低于本組術(shù)前，收縮壓、舒張壓、Hb水平均高于本組術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后，兩組患者的心率、收縮壓、舒張壓比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；明膠海綿聯(lián)合Embosphere微球組患者的Hb水平高于明膠海綿組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.046，P＜0.05）。（表2）

2.2 兩組患者輸血量以及止血情況的比較

兩組患者的即時(shí)止血率均為100%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。明膠海綿聯(lián)合Embosphere微球組患者的輸血量為（501.22±108.78）ml，明顯少于明膠海綿組患者的（634.17±86.35）ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.161，P＜0.01）；明膠海綿聯(lián)合Embosphere微球組患者的7 d內(nèi)再出血率為2.17%（1/46），低于明膠海綿組的15.38%（6/39），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.874，P＜0.05）。

表2 兩組患者生命體征及Hb水平的比較（±s）

表2 兩組患者生命體征及Hb水平的比較（±s）

注：a與本組術(shù)前比較，P＜0.05；b與明膠海綿組術(shù)后比較，P＜0.05

指標(biāo)心率（次/分）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）Hb（g/L）時(shí)間術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后明膠海綿聯(lián)合Embosphere微球組（n=46）90.27±16.32 78.38±6.58a 80.98±11.32 108.35±15.84a 62.88±8.59 80.75±6.84a 65.51±9.87 105.17±10.68a b明膠海綿組（n=39）91.38±18.27 79.15±6.64a 81.36±12.85 107.15±15.64a 62.73±9.02 79.11±6.77a 66.57±10.63 100.89±8.16a

2.3 兩組患者肝功能指標(biāo)的比較

術(shù)前，兩組患者的ALT、AST、TBil、Alb水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后，兩組患者的ALT、AST、TBil水平均高于本組術(shù)前，Alb水平均低于本組術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后，明膠海綿聯(lián)合Embosphere微球組患者的ALT、AST、TBil水平均明顯低于明膠海綿組，Alb水平明顯高于明膠海綿組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=75.201、74.994、21.221、2.875，P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)的比較（±s）

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)的比較（±s）

注：a與本組術(shù)前比較，P＜0.05；b與明膠海綿組術(shù)后比較，P＜0.01

A L T（U/L）A S T（U/L）T B i l（μ m o l/L）A l b（g/L）術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后5 2.7 6±5.8 2 5 6.2 8±6.4 1 a b 7 3.6 8±1 4.9 4 8 2.1 7±1 6.2 8 a b 3 0.8 4±5.7 1 3 5.6 7±5.2 5 a b 3 8.5 3±4.3 4 3 5.6 3±3.6 1 a b 5 3.1 8±5.7 6 3 5 7.8 6±2 6.3 2 a 7 4.6 9±1 5.9 1 4 5 2.7 3±2 8.4 9 a 3 0.5 3±6.7 3 6 0.0 9±5.3 3 a 3 8.4 7±4.2 7 3 3.4 9±3.1 8 a

3 討論

原發(fā)性肝癌確診時(shí)多已發(fā)展至中晚期，較難治愈[6]。流行學(xué)調(diào)查研究表明，肝癌破裂出血的發(fā)生率為2.5%～20%，患者病死率高，約占肝癌死因的10%[7]。肝癌破裂出血的病理機(jī)制至今尚未明確，可能與肝癌惡性程度高或腫塊體積增大過(guò)快有關(guān)。既往研究表明，結(jié)節(jié)型肝癌更易發(fā)生破裂，腫塊直徑越大或突出肝邊緣，破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)越大[8-9]。針對(duì)肝癌破裂出血，臨床主要采取外科手術(shù)、內(nèi)科止血及介入栓塞治療。外科手術(shù)可有效止血，但對(duì)于瘤體較大、多發(fā)肝癌或身體情況較差的患者并不適用，且多數(shù)患者術(shù)后可出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損害，甚者出現(xiàn)肝功能衰竭，預(yù)后較差[10]；內(nèi)科止血治療適用于出血量較小者，對(duì)于出血量多者具有一定局限性，且臨床治療效果不理想，病死率較高。臨床研究表明，TAE可在X線(xiàn)電視透視下將栓塞劑通過(guò)導(dǎo)管注入出血靶血管，完全阻塞血管，在有效止血的基礎(chǔ)上可通過(guò)阻斷腫瘤供血從而發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[11-12]。另有研究表明，TAE在全程影像的引導(dǎo)下通過(guò)DSA血管造影技術(shù)能夠明確腫瘤的位置、大小以及出血部位，選擇性靶血管插管技術(shù)可有效減少對(duì)正常肝組織的損傷，對(duì)于改善患者預(yù)后具有積極作用[13]。

研究表明，TAE的治療效果與栓塞材料的選擇密切相關(guān)，有效止血及保護(hù)肝功能的關(guān)鍵很大程度上取決于合適的、穩(wěn)定的栓塞劑的選擇[14]。目前，臨床上栓塞材料眾多，其中，固體栓塞劑明膠海綿顆粒、Embosphere微球應(yīng)用相對(duì)較為廣泛。明膠海綿顆粒的栓塞效果良好，能有效止血，但臨床長(zhǎng)期追蹤調(diào)查顯示明膠海綿顆?？稍谘褐凶孕腥芙?，同時(shí)其因黏附性較高而易導(dǎo)致微導(dǎo)管堵塞，且栓塞過(guò)程中不易到達(dá)血管末梢，遠(yuǎn)期治療效果不理想，血管再通出血率較高[15]。同時(shí)，TAE治療中明膠海綿顆粒的用量不易控制，過(guò)度栓塞時(shí)有發(fā)生，極易損傷正常肝組織，進(jìn)而導(dǎo)致肝功能不全甚至衰竭，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

Embosphere微球是一種由丙烯酸聚合物構(gòu)成的新型栓塞材料[16]，由Biosphere Medical公司研發(fā)生產(chǎn)并投入使用后引起了介入科專(zhuān)家和學(xué)者的廣泛關(guān)注，現(xiàn)已逐漸應(yīng)用于肝癌以及肝癌破裂出血的栓塞治療。相較于其他栓塞材料，Embosphere微球臨床優(yōu)勢(shì)：①由惰性材料構(gòu)成，安全性較高，是一種穩(wěn)定的、有效的永久性栓塞劑[17]；②球形顆粒，顆粒規(guī)則均勻，不易聚集，表面光滑，彈性好；③黏合性低，組織相容性和懸浮性良好，可順利通過(guò)微導(dǎo)管，到達(dá)出血靶血管后可順血流到達(dá)并栓塞比微球直徑小的末梢動(dòng)脈；④對(duì)栓塞控制得更精確，出血控制良好，且再出血發(fā)生率低[18]。

本研究結(jié)果表明，在TAE治療中單獨(dú)使用明膠海綿或聯(lián)合Embosphere微球栓塞，患者的心率均明顯降低，舒張壓、收縮壓、Hb水平均較本組術(shù)前明顯升高，且兩組患者的栓塞成功率均為100%，表明兩種栓塞方式均可有效治療肝癌破裂出血。本研究亦發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用明膠海綿栓塞后的再出血發(fā)生率較高，原因可能是明膠海綿屬于短效栓塞劑，穩(wěn)定性較差，可在血液中自行溶解，導(dǎo)致靶血管再通，引起再出血；而Embosphere微球?qū)儆谟谰盟ㄈ麆?，同時(shí)能夠減慢明膠海綿的溶解速度，因此，明膠海綿與Embosphere微球聯(lián)合使用后能大大降低栓塞靶血管的再出血發(fā)生率。余強(qiáng)等[19]發(fā)現(xiàn)，將Embosphere微球應(yīng)用于TAE治療中，可有效防止因栓塞劑流失導(dǎo)致的血管再通，與本研究結(jié)果大體一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，明膠海綿聯(lián)合Embosphere微球栓塞術(shù)后患者肝功能損傷較輕，原因可能是聯(lián)合Embosphere微球栓塞后患者的再出血發(fā)生率較低，因此，減少了TAE治療的次數(shù)，最大程度地保護(hù)了患者的肝功能；也可能是由于栓塞過(guò)程中明膠海綿用量過(guò)多，導(dǎo)致一次性過(guò)度栓塞，引起肝臟不可逆損傷。楊均等[20]在明膠海綿顆粒與Embosphere生物微球栓塞治療原發(fā)性肝癌破裂出血的對(duì)比觀察中發(fā)現(xiàn)，Embosphere微球栓塞能夠最大程度地保護(hù)正常肝組織，減少肝功能損傷的發(fā)生率，進(jìn)而改善患者預(yù)后，與本研究結(jié)果大體一致。

綜上所述，明膠海綿聯(lián)合Embosphere微球栓塞治療肝癌破裂出血的臨床效果良好，能大大降低再出血的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于肝功能的損害較輕。本研究的不足之處在于納入的樣本數(shù)量較少，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差，但本研究為優(yōu)化肝癌破裂出血的臨床治療方案和提高TAE的療效提供了一定的理論支持。