于曉雪，王 萍，王效增，汪 倩，周鐵楠

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016

抗凝治療是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，但若發(fā)生出血事件則不利于患者預(yù)后。ACUITY研究表明，急性冠脈綜合征患者1年內(nèi)出現(xiàn)主要出血事件會(huì)大幅增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。GRACE研究報(bào)道，發(fā)生主要出血事件會(huì)影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后[2]。在PCI過(guò)程中最大限度降低出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，不增加血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，力爭(zhēng)優(yōu)化治療結(jié)局，是臨床醫(yī)師追求的目標(biāo)?？鼓委煂?duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的需行PCI的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病)患者是一大挑戰(zhàn)。比伐蘆定、普通肝素為PCI圍術(shù)期常用抗凝藥物。2016版冠脈介入指南中推薦，出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者圍術(shù)期優(yōu)先選擇比伐蘆定等出血風(fēng)險(xiǎn)較小的抗栓藥物[3]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究?jī)A向于比伐蘆定較普通肝素或肝素聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor，GPI)的出血風(fēng)險(xiǎn)更低[4-8]。擇期行PCI術(shù)的冠心病患者在術(shù)前應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物，已達(dá)到有效血藥濃度，但因關(guān)于擇期行PCI術(shù)后患者是否有必要續(xù)用比伐蘆定的研究較少，對(duì)于術(shù)后不續(xù)用比伐蘆定對(duì)出血事件和缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響仍需進(jìn)一步探討。本研究采用回顧性分析，旨在觀察擇期行PCI術(shù)的中高危出血風(fēng)險(xiǎn)冠心病患者術(shù)后不續(xù)用比伐蘆定對(duì)預(yù)后的影響，分析術(shù)后不續(xù)用比伐蘆定的安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性連續(xù)納入北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科自2016年2月至2017年6月?lián)衿谛蠵CI術(shù)的冠心病患者2 313例，篩選出CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)為中高危的患者567例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)擇期行PCI術(shù)的冠心病患者，其中，比伐蘆定抗凝患者用藥方式為在PCI術(shù)前一次性靜脈注射比伐蘆定0.75 mg/kg，而后以1.75 mg/(kg·h)滴速維持至術(shù)畢；(2)CRUSADE評(píng)分>30分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床重要資料缺失者；(2)血常規(guī)異常者，血紅蛋白<80 g/L、血小板計(jì)數(shù)<80×109個(gè)/L；(3)重度腎功能不全者，肌酐清除率<30 ml/min；(4)轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限3倍者；(5)術(shù)后繼續(xù)使用比伐蘆定者。納入的567例患者中，比伐蘆定組169例，肝素組398例。因比伐蘆定組與肝素組患者的年齡、CRUSADE評(píng)分、腎功能不全病史等臨床資料比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，故應(yīng)用傾向性評(píng)分匹配以消除混雜因素影響，最終納入312例，比伐蘆定組156例，肝素組156例。匹配后，兩組患者臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

表1 匹配后兩組患者臨床資料比較/例(百分率/%)

續(xù)表1 匹配后兩組患者臨床資料比較/例(百分率/%)

1.2 研究方法 兩組患者行PCI術(shù)前均常規(guī)應(yīng)用氯吡格雷或替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療，其中，應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物不足7 d的患者，在手術(shù)至少前1 d服用負(fù)荷劑量的雙聯(lián)抗血小板藥物，劑量為阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg。比伐蘆定組術(shù)中首劑靜脈推注比伐蘆定(泰加寧，信立泰藥業(yè)股份有限公司)0.75 mg/kg，而后以1.75 mg/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注比伐蘆定至PCI術(shù)畢。肝素組術(shù)中給予普通肝素(肝素鈣注射液，成都市海通藥業(yè)有限公司)70～100 U/kg靜脈推注。兩組患者若術(shù)中出現(xiàn)慢復(fù)流或無(wú)復(fù)流等情況時(shí)，在冠脈內(nèi)臨時(shí)緊急應(yīng)用替羅非班，每次5～10 ml。

1.3 觀察指標(biāo) 以電話隨訪或來(lái)院隨訪方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為PCI術(shù)后6個(gè)月。主要觀察指標(biāo)為術(shù)后30 d及6個(gè)月的凈不良臨床事件(net adverse clinical events，NACE)發(fā)生情況。NACE主要包括主要心腦血管不良事件(全因死亡、缺血驅(qū)動(dòng)的靶血管血運(yùn)重建、卒中、非致死性心肌梗死)和出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)[9]定義的任何等級(jí)出血事件。觀察并記錄術(shù)后30 d及6個(gè)月支架內(nèi)血栓事件發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后30 d隨訪結(jié)果 術(shù)后30 d，比伐蘆定組NACE總發(fā)生率為6.4%(10/156)，顯著低于肝素組的15.4%(24/156)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后30 d，兩組患者出血事件發(fā)生率、支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)后30 d隨訪結(jié)果/例(百分率/%)

2.2 兩組患者術(shù)后6個(gè)月隨訪結(jié)果 術(shù)后6個(gè)月，比伐蘆定組NACE總發(fā)生率為10.3%(16/156)，顯著低于肝素組的19.2%(30/156)；比伐蘆定組全因死亡率為0.6%(1/156)，顯著低于肝素組的5.1%(8/156)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后6個(gè)月，兩組患者出血事件發(fā)生率、支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 生存分析 比伐蘆定組患者術(shù)后30 d的累積NACE發(fā)生率、6個(gè)月的累積NACE發(fā)生率均顯著低于肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者術(shù)后30 d至6個(gè)月的累積NACE發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者術(shù)后30 d的累積出血事件發(fā)生率、6個(gè)月的累積出血事件發(fā)生率及30 d至6個(gè)月的累積出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1～4。

3 討論

比伐蘆定為直接凝血酶抑制劑，抗凝作用專(zhuān)一性強(qiáng)，且具有作用可逆、半衰期短等優(yōu)點(diǎn)，抗凝效果的可預(yù)測(cè)性較好[6]。BRIGHT研究結(jié)果表明，比伐蘆定可顯著減少急性心肌梗死患者急診PCI術(shù)后的出血事件，且不增加主要心腦血管不良事件和支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率，顯著降低30 d和1年內(nèi)的NACE發(fā)生率[5]。2016版冠脈介入指南推薦，行急診或擇期PCI術(shù)的患者圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定時(shí)，其用法為術(shù)前一次性靜脈注射0.75 mg/kg，隨后以1.75 mg/(kg·h)的滴速維持至術(shù)后3～4 h[3]。MATRIX研究的對(duì)象為急性冠脈綜合征患者，比伐蘆定用法包括術(shù)后高劑量續(xù)滴[以0.75 mg/kg注射負(fù)荷量比伐蘆定后，以1.75mg/(kg·h)靜脈維持少于4 h]、術(shù)后低劑量續(xù)滴[以0.75 mg/kg注射負(fù)荷量比伐蘆定后，以0.25 mg/(kg·h)至少維持6 h]及術(shù)后不續(xù)用比伐蘆定[10]。其亞組研究結(jié)果表明,術(shù)后高劑量續(xù)滴與術(shù)后不續(xù)用比伐蘆定或使用肝素相比，其包括NACE在內(nèi)的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率更低，這一結(jié)果主要得益于心肌梗死和BARC3型或BARC5型出血事件發(fā)生率的降低[11]。上述研究在急診PCI術(shù)后均使用高負(fù)荷量比伐蘆定，且獲得較好臨床結(jié)局。分析其原因可能為行急診PCI術(shù)時(shí)口服抗血小板藥物還未起效，術(shù)后有抗栓空窗期，易發(fā)生缺血事件。肝素半衰期較長(zhǎng)，約1 h，可有效覆蓋空窗期，但肝素亦可能導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加或出現(xiàn)血小板減少癥。比伐蘆定半衰期較短，約為25 min，但術(shù)后高劑量續(xù)滴能有效覆蓋抗栓空窗期，且停藥后抗凝作用消失較快，可減少不必要的出血。故術(shù)后高劑量續(xù)滴比伐蘆定使得行急診PCI的患者有更多獲益。

本研究中，患者均行擇期PCI術(shù)，術(shù)前均已連續(xù)服用1周或已服用負(fù)荷量的阿司匹林及P2Y12受體拮抗劑，確保行擇期PCI時(shí)抗血小板藥物達(dá)到有效治療濃度，故不存在PCI術(shù)后抗栓空窗期。比伐蘆定主要用于防止手術(shù)操作過(guò)程中出現(xiàn)接觸性血栓，PCI術(shù)后無(wú)此風(fēng)險(xiǎn)，故術(shù)后可不再續(xù)用。本研究結(jié)果表明，比伐蘆定組術(shù)后30 d及6個(gè)月的累積NACE發(fā)生率均低于肝素組，且事件主要發(fā)生在術(shù)后30 d內(nèi)，而比伐蘆定組術(shù)后30 d及6個(gè)月的全因死亡、缺血驅(qū)動(dòng)的靶血管血運(yùn)重建、卒中、非致死性心肌梗死、支架內(nèi)血栓等事件發(fā)生率未較肝素組增加。比伐蘆定組術(shù)后30 d及6個(gè)月的總出血事件發(fā)生率未較肝素組增加，這說(shuō)明出血風(fēng)險(xiǎn)較高的人群行擇期PCI術(shù)后不續(xù)用比伐蘆定的療效及安全性均較好。有研究表明，使用GPI與發(fā)生出血事件相關(guān)[12]。本研究?jī)A向性評(píng)分匹配后，比伐蘆定組術(shù)后30 d及6個(gè)月出血事件較肝素組有減少趨勢(shì)，但無(wú)顯著差異，可能是因?yàn)閮A向性評(píng)分匹配后矯正了兩組間GPI使用率的差異，從而減少比伐蘆定在出血事件方面的獲益，也可能與本研究樣本量較少有關(guān)。生存分析結(jié)果可知，NACE主要發(fā)生在術(shù)后30 d內(nèi)，與BRIGHT研究結(jié)果相似[5]。比伐蘆定主要用于PCI術(shù)中抗凝，其半衰期較短，停藥后抗凝作用消失較快，同時(shí)，患者在后續(xù)的隨訪時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的事件可能與長(zhǎng)期抗血小板治療、其他基礎(chǔ)疾病病情變化等多種因素有關(guān)，故臨床常以30 d為節(jié)點(diǎn)觀察患者應(yīng)用比伐蘆定的療效及安全性，本研究亦驗(yàn)證了劃分30 d這一隨訪節(jié)點(diǎn)的合理性。本研究為單中心回顧性研究，研究結(jié)果仍需設(shè)計(jì)前瞻性、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，具有中高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者擇期PCI術(shù)后不續(xù)用比伐蘆定持續(xù)靜滴患者的NACE發(fā)生率較術(shù)中應(yīng)用普通肝素患者更低，且出血事件發(fā)生率并未增加，其安全性不劣于普通肝素，應(yīng)用比伐蘆定可使這類(lèi)患者獲益更多。