林李澧，喬立興

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 兒科，江蘇 南京 210009)

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)早期定義為急性腎衰竭，是指腎功能突然下降導(dǎo)致血肌酐水平可逆性地急性升高，伴有或不伴有尿量減少，從而導(dǎo)致患者內(nèi)環(huán)境中水、電解質(zhì)及代謝產(chǎn)物平穩(wěn)紊亂[1]。由于AKI會(huì)影響新生兒內(nèi)環(huán)境平衡，遠(yuǎn)期可發(fā)展成為慢性腎病變[2]，因此AKI是影響新生兒近期生存及遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。由于新生兒腎成熟度低、代償功能較弱、易受各種因素影響等，新生兒AKI是危重新生兒常見(jiàn)并發(fā)癥之一。了解危重新生兒AKI發(fā)生的相關(guān)因素，并對(duì)其進(jìn)行早期有效干預(yù)，可降低AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于危重新生兒的臨床治療具有重要意義。

1 新生兒AKI發(fā)生機(jī)制及流行病學(xué)

新生兒期AKI發(fā)生的重要原因是由于新生兒期特殊的腎臟生理，即新生兒生后腎血流動(dòng)力學(xué)的改變[3]。成人腎血流量占心輸出量的20%～25%，而新生兒出生時(shí)腎血流量?jī)H占心輸出量的2.5%～4.0%，這個(gè)數(shù)值會(huì)隨出生日齡逐漸增加，約在生后第7天增加至10%，早產(chǎn)兒及其他臟器發(fā)育不全的患兒會(huì)相對(duì)延后。此外，新生兒的腎單位生理功能發(fā)育尚不成熟，腎小球?yàn)V過(guò)率、重吸收、尿液濃縮等功能均低于成人水平[4]。另外，新生兒腎血流量調(diào)節(jié)受腎素-血管緊張素系統(tǒng)影響較大，而其中血管緊張素Ⅱ與前列腺素的調(diào)節(jié)作用較為顯著，故在某些危險(xiǎn)因素的作用下，新生兒腎血流量更容易受到內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的影響[5]。新生兒暴露于危險(xiǎn)因素的情況下，更易出現(xiàn)腎血流動(dòng)力學(xué)改變而造成AKI[6]。

基于不同的臨床診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)，目前報(bào)道的新生兒AKI發(fā)生率為6.5%～17.7%[7]，而有相關(guān)危險(xiǎn)因素暴露的危重新生兒患者群可達(dá)18%～52%[8- 9]。早期診斷與干預(yù)可極大減輕AKI對(duì)于新生兒生存率及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。目前臨床上新生兒AKI的診斷多參照KDIGO(改善全球腎臟病預(yù)后組織)診斷標(biāo)準(zhǔn)：48 h血清肌酐(Scr)水平升高≥0.3 mg·dl-1(≥26.5 μmol·L-1)或超過(guò)基礎(chǔ)值的1.5倍及以上，且明確或經(jīng)推論上述情況發(fā)生在7 d以內(nèi)；持續(xù)6 h尿量<0.5 ml·kg-1·h-1；滿足上述兩項(xiàng)中的1項(xiàng)即可。由于Scr檢測(cè)及尿量統(tǒng)計(jì)均存在一定滯后性，且新生兒生后72 h內(nèi)Scr受母體影響較大、新生兒本身腎臟代償能力較強(qiáng)，故Scr及尿量用于診斷新生兒AKI缺乏特異性及敏感性[10- 11]。因此，有大量研究[12- 13]對(duì)于可用作早期預(yù)測(cè)或診斷新生兒AKI的生物指標(biāo)進(jìn)行了報(bào)道，但目前尚缺乏權(quán)威指南指導(dǎo)這些生物指標(biāo)應(yīng)用于臨床。有大量研究表明，圍產(chǎn)期窒息、感染、先天性心臟病、早產(chǎn)等均是與新生兒AKI的發(fā)生有密切聯(lián)系的相關(guān)危險(xiǎn)因素[14- 15]。因此，臨床醫(yī)生更需要對(duì)新生兒AKI的發(fā)生具有一定的警惕性，尤其是對(duì)于一些存在高危因素暴露的新生兒。

2 新生兒AKI發(fā)生的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素

2.1 新生兒窒息

新生兒窒息是指由于產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后各種病因，導(dǎo)致胎兒缺氧而發(fā)生宮內(nèi)窘迫，或娩出過(guò)程中發(fā)生呼吸、循環(huán)障礙，導(dǎo)致生后無(wú)自主呼吸或未能建立規(guī)律呼吸，以低氧血癥、高碳酸血癥和酸中毒為主要病理生理改變的疾病[1]。我國(guó)根據(jù)地區(qū)圍產(chǎn)醫(yī)療水平差異，新生兒窒息的發(fā)生率為1.14%～11.7%[16]。新生兒窒息導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制主要是缺氧和酸中毒導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡、氧自由基和炎癥介質(zhì)造成的腎單位受損[17]。新生兒窒息造成的機(jī)體缺氧及酸中毒，可導(dǎo)致全身血液重新分布，其中腎臟、胃腸道及皮膚的血流灌注減少較為顯著[18]。由于新生兒自身腎臟功能相對(duì)不成熟，且受母體影響Scr處于較高水平，對(duì)于血流灌注的減少更加敏感，此外，新生兒腎小管上皮細(xì)胞代謝旺盛，對(duì)缺氧敏感，故缺氧極易導(dǎo)致腎損傷的出現(xiàn)[19]。而隨著窒息病程的進(jìn)展，心臟及大腦將逐漸處于相對(duì)缺氧狀態(tài)，心輸出量減少，腎臟血液灌注進(jìn)一步減少，可能發(fā)生腎小球、腎小管壞死，從而加重腎損傷[20]。因此，新生兒窒息是導(dǎo)致新生兒AKI的第一危險(xiǎn)因素[21]。AKI在窒息新生兒中的發(fā)病率可達(dá)50%～70%，高于其他臟器功能損傷[20]。由于新生兒腎臟的代償功能，且由于窒息后新生兒常使用頭部亞低溫、改善微循環(huán)及降低顱壓等治療，窒息后腎損傷的臨床表現(xiàn)常不明顯[22]。窒息后腎損傷的發(fā)生與窒息程度及窒息時(shí)間密切相關(guān)[23]，因此對(duì)窒息新生兒進(jìn)行及時(shí)有效的復(fù)蘇可有效地降低窒息對(duì)腎臟等臟器的損傷。

2.2 新生兒重癥感染

新生兒重癥感染是新生兒常見(jiàn)危重癥之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織ICD-PM圍產(chǎn)期死亡原因分類標(biāo)準(zhǔn)[24]，新生兒重癥感染包括了細(xì)菌性敗血癥、細(xì)菌性腦膜炎、肺炎、病毒感染等。研究發(fā)現(xiàn)，新生兒窒息和新生兒感染是危重新生兒AKI發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[25]。與新生兒窒息因缺氧酸中毒直接導(dǎo)致腎血流量減少及腎單位損傷不同，新生兒感染導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，主要機(jī)制是各種炎癥因子的作用，并且存在著免疫復(fù)合物沉積或免疫損傷等非炎癥機(jī)制[25]。細(xì)菌性敗血癥是新生兒重癥感染之一，有研究表明，在細(xì)菌性敗血癥患兒中AKI的發(fā)生率約占26%[26]，其中早產(chǎn)兒由于自身腎臟發(fā)育不全及代償功能差，可高達(dá)75.6%[27]。敗血癥導(dǎo)致新生兒腎損傷除了本身的炎癥反應(yīng)及非炎癥反應(yīng)，其病理生理過(guò)程可能導(dǎo)致全身微血管功能異常，從而影響腎血流量，使腎小球?yàn)V過(guò)率下降及腎小管功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致AKI的發(fā)生。相較于缺氧酸中毒發(fā)生在病程早期，感染導(dǎo)致的腎損傷往往是發(fā)生在疾病進(jìn)展過(guò)程中，因此，早期進(jìn)行有效干預(yù)，降低感染的炎癥反應(yīng)，可降低腎損傷的發(fā)生。

2.3 先天性心臟病

先天性臟病是指胎兒在發(fā)育過(guò)程中心臟結(jié)構(gòu)及大血管發(fā)育異常，發(fā)生率約為0.9%[28]。近年來(lái)，隨著超聲檢查技術(shù)的提高，新生兒先天性心臟病的診斷率有所上升。復(fù)雜性先天性心臟病的治療主要是外科手術(shù)治療，圍術(shù)期尤其是手術(shù)后的相關(guān)因素與患兒的腎損傷有著密切聯(lián)系[29]。對(duì)于新生兒先天性心臟病導(dǎo)致AKI的相關(guān)研究不多。但從發(fā)病機(jī)制而言，先天性心臟病可改變患兒血流動(dòng)力學(xué)導(dǎo)致心輸出量減少，對(duì)于部分存在右向左分流的先天性心臟病患兒甚至可以導(dǎo)致機(jī)體缺氧，從而引起腎功能損傷。Waldherr等[30]研究了早產(chǎn)兒在治療動(dòng)脈導(dǎo)管未閉時(shí)腎損傷的發(fā)生情況，提示先天性心臟病確實(shí)與新生兒腎損傷的發(fā)生存在一定相關(guān)性。因此，在臨床工作中對(duì)于存在先天性心臟病尤其是復(fù)雜性先天性心臟病的患兒，在監(jiān)測(cè)患兒生命體征及全身血流動(dòng)力學(xué)的同時(shí)，也應(yīng)該注意檢測(cè)包括腎臟在內(nèi)的各臟器功能情況，警惕腎損傷等臟器功能損傷的出現(xiàn)。

2.4 新生兒高膽紅素血癥

新生兒高膽紅素血癥是新生兒常見(jiàn)疾病之一，是因?yàn)槟懠t素代謝失衡而導(dǎo)致膽紅素在體內(nèi)蓄積，從而出現(xiàn)皮膚黃染等。新生兒高膽紅素血癥可因膽紅素在體內(nèi)蓄積對(duì)臟器功能造成損害。Pratesi等[31]的研究表明，新生兒高膽紅素血癥可對(duì)腎功能造成影響，甚至可出現(xiàn)腎損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，因急性腎功能衰竭而死亡的高膽紅素血癥患兒，在對(duì)其腎臟的解剖中發(fā)現(xiàn)，腎臟中存在著膽紅素結(jié)晶及膽鹽的沉積,從而推測(cè)新生兒高膽紅素血癥導(dǎo)致新生兒AKI可能是由于膽紅素對(duì)腎單位的毒性及對(duì)腎小管的阻塞而導(dǎo)致[32]。新生兒高膽紅素血癥的發(fā)病率為28.5%～54.2%[33- 34]，而關(guān)于AKI在新生兒高膽紅素血癥中發(fā)生率的研究較少。錢(qián)力等[35]研究表明，約有21.2%的高膽紅素血癥患兒發(fā)生了AKI。因此，新生兒高膽紅素血癥是新生兒AKI的危險(xiǎn)因素之一。此外，在治療新生兒高膽紅素血癥的過(guò)程中，藍(lán)光照射可增加新生兒不顯性失水，而這可能也是導(dǎo)致腎損傷發(fā)生的原因之一。

2.5 早產(chǎn)

早產(chǎn)是指出生胎齡不滿37周，早產(chǎn)兒由于其自身臟器功能發(fā)育不全，相較于足月新生兒更容易受各種圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素的影響。早產(chǎn)兒的腎功能隨出生胎齡的不同成熟度亦不相同，更容易發(fā)生腎損傷[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道，早產(chǎn)兒AKI的發(fā)生率為2.4%～56.0%[36]，且由于胎齡越小腎功能及代償功能越不成熟，AKI的發(fā)生率越高，因AKI導(dǎo)致的死亡率也越高[37]。另外也有研究報(bào)道，新生兒在出生后腎臟仍會(huì)持續(xù)發(fā)育，但一般會(huì)在生后4～6周發(fā)育速度顯著下降，因此，胎齡越小的早產(chǎn)兒其腎功能發(fā)育落后越多，且很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)將無(wú)法追趕上足月新生兒[38]。除了早產(chǎn)本身，早產(chǎn)兒更易受其他危險(xiǎn)因素的影響，諸如感染、新生兒呼吸窘迫綜合征、窒息、顱內(nèi)出血、先天性心臟病等，這些因素均會(huì)加重腎損傷可能[39]。因此，對(duì)AKI而言，早產(chǎn)是一個(gè)需要注意的危險(xiǎn)因素，并且由于腎損傷對(duì)于早產(chǎn)兒近期存活及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，更是需要臨床醫(yī)生在工作中提高認(rèn)識(shí)。

2.6 其他危險(xiǎn)因素

新生兒AKI的危險(xiǎn)因素除了新生兒自身疾病之外，治療過(guò)程中的一些因素暴露也可以成為AKI的危險(xiǎn)因素。有研究報(bào)道圍產(chǎn)期使用非甾體類藥物可導(dǎo)致新生兒AKI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高[30,40]。此外，萬(wàn)古霉素等具有腎毒性抗生素的使用亦可提高發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)[41]，因此，這些藥物在臨床中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。機(jī)械通氣是治療過(guò)程中可導(dǎo)致腎損傷的另一原因[8,42]，其發(fā)生機(jī)制與機(jī)械通氣過(guò)程中出現(xiàn)的呼酸、呼堿、低氧血癥有關(guān)，而這也提醒我們?cè)谑褂脵C(jī)械通氣治療時(shí)需密切監(jiān)測(cè)患兒通氣情況，及時(shí)調(diào)整參數(shù)，減少腎損傷發(fā)生。孕母平素以及妊娠期存在的對(duì)腎功能可能造成影響的疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等，也可對(duì)新生兒腎功能造成一定影響，甚至導(dǎo)致新生兒腎損傷的出現(xiàn)[43]。臨床醫(yī)師在關(guān)注新生兒的同時(shí)，也需要對(duì)孕母情況進(jìn)行一定的了解，從而全面評(píng)估新生兒腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，及早進(jìn)行有效臨床干預(yù)。

3 AKI的早期診斷及干預(yù)

新生兒AKI往往都是早期發(fā)生的可逆性的損傷，早期及時(shí)的干預(yù)可極大降低腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并減少其對(duì)新生兒生存及預(yù)后的影響。

3.1 早期診斷

目前臨床上的診斷大多參照2012年KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要關(guān)注尿量及Scr的變化，而Scr及尿量在新生兒的診斷中敏感性及特異性方面均存在不足，因此，目前大量研究集中在如何早期診斷新生兒的AKI。

近年來(lái)有大量的生物指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)可用于早期診斷新生兒AKI[44]。研究報(bào)道，胱抑素C(CysC)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、β2微球蛋白(β2-MG)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、腎損傷因子-1(KIM-1)等生物指標(biāo)在早期診斷新生兒AKI中具有優(yōu)于Scr及尿量的敏感性及特異性[19,45- 46]，且這些生物指標(biāo)可通過(guò)尿液檢測(cè)，具有無(wú)創(chuàng)性的優(yōu)勢(shì)。由于新生兒AKI的主要機(jī)制是腎血流的減少及腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)于腎血管阻力的調(diào)節(jié)，因此通過(guò)超聲觀察腎血流的變化也被證明可能適用于早期診斷新生兒腎損傷[47- 48]。然而目前這些生物指標(biāo)及超聲并無(wú)權(quán)威指南總結(jié)，故臨床診斷AKI仍需依賴Scr、尿量等指標(biāo)。在未來(lái)，將這些生物指標(biāo)及超聲檢查總結(jié)成指南指導(dǎo)臨床將是重要方向。

3.2 早期干預(yù)

盡管新生兒AKI由于損傷原因及時(shí)間不同導(dǎo)致的損傷程度不同，但由于新生兒自身的特殊生理，大多數(shù)腎損傷都是可逆的[49]。為了降低因AKI導(dǎo)致的新生兒死亡及遠(yuǎn)期發(fā)展成為慢性腎病變的不良預(yù)后，早期的干預(yù)是很有必要的。

對(duì)于新生兒AKI的早期干預(yù)，最主要的方面是針對(duì)原發(fā)疾病的治療，可明顯減少對(duì)新生兒機(jī)體造成的影響[50]，從而降低甚至消除AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另外，監(jiān)測(cè)患兒內(nèi)環(huán)境情況，及時(shí)糾正內(nèi)環(huán)境的酸堿平衡紊亂，加強(qiáng)對(duì)患兒水電解質(zhì)管理也具有重要意義。此外，在治療過(guò)程中盡量減少對(duì)腎功能有影響的治療方法或藥物的使用并縮短治療時(shí)間。有研究報(bào)道，使用小劑量多巴胺改善循環(huán)對(duì)新生兒AKI的預(yù)防及治療具有一定價(jià)值[51- 52]。而對(duì)于已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重腎損傷的患兒，可使用連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)方法。目前CRRT方法治療AKI的技術(shù)已經(jīng)相對(duì)成熟，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生AKI的患兒進(jìn)行治療，可極大降低患兒腎損傷導(dǎo)致的新生兒死亡率[53]。

4 總 結(jié)

近年來(lái)，隨著圍產(chǎn)醫(yī)療的不斷發(fā)展，新生兒尤其是危重新生兒的救治率與生存率不斷提高。而伴隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)圍產(chǎn)期各種并發(fā)癥的研究不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)有很多圍產(chǎn)期疾病及并發(fā)癥對(duì)于新生兒的存活與遠(yuǎn)期預(yù)后均具有不同程度的影響。其中新生兒AKI由于可造成內(nèi)環(huán)境及代謝紊亂，近期可影響新生兒治療效果，遠(yuǎn)期可發(fā)展為慢性腎臟病，是影響危重新生兒治療及預(yù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。

新生兒由于腎功能發(fā)育不全、對(duì)自身腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)敏感性較高、易受感染及缺氧等病理因素影響等原因，新生兒尤其是危重新生兒更容易出現(xiàn)AKI[6]。AKI是危重新生兒常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，與新生兒的住院時(shí)長(zhǎng)及死亡有密切關(guān)系，是影響新生兒近期存活率及遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素之一[54]。目前新生兒AKI的臨床診斷主要參考KDIGO診斷標(biāo)準(zhǔn)，依賴Scr變化及尿量變化，但在特異性及敏感性方面存在一定欠缺。盡管目前有大量研究報(bào)道了某些新型生物指標(biāo)及診斷方法對(duì)于早期診斷AKI的可行性，但仍缺乏權(quán)威指南將其總結(jié)應(yīng)用于臨床。因此，臨床醫(yī)生仍需要對(duì)危重新生兒AKI的發(fā)生保持警惕。

有大量文獻(xiàn)報(bào)道了危重新生兒常見(jiàn)疾病及診斷均與新生兒AKI的發(fā)生存在相關(guān)性。新生兒窒息及新生兒重癥感染由于缺氧損傷、炎癥反應(yīng)等可對(duì)新生兒內(nèi)環(huán)境及循環(huán)造成嚴(yán)重影響，是目前引起危重新生兒AKI的最主要疾病[25]。早產(chǎn)兒、低出生體重兒及小于胎齡兒等反映了危重新生兒發(fā)育落后，患兒腎功能成熟度較低，易受外界因素影響而出現(xiàn)損傷，也是危重新生兒AKI發(fā)生的相關(guān)因素之一，并且胎齡及出生體重越小其相關(guān)性越高[55- 57]。新生兒先天性心臟病、新生兒高膽紅素血癥、圍產(chǎn)期藥物使用以及孕母疾病等，亦是危重新生兒AKI發(fā)生的相關(guān)因素。了解各疾病及診斷與新生兒AKI的相關(guān)性，在臨床工作中早期對(duì)于原發(fā)病及可能造成腎臟損傷的因素進(jìn)行有效干預(yù)，可有效降低AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于提高危重新生兒治療效果及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量具有重要臨床意義[50]。